摘要: 帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是仅次于阿尔茨海默病的第2大神经退行性疾病。目前，有效治疗PD的主要途径是服用左旋多巴，但是，长时间服用左旋多巴会导致一系列副作用，如运动障碍、恶心、失眠、疗效减退、“开关”现象等。沙芬酰胺于2017年3月21被美国FDA批准用于治疗PD，作为治疗PD的新型药物，具有选择性高、安全性好等优点。该文介绍了可逆单胺氧化酶抑制剂——沙芬酰胺治疗PD的作用机制及近几年的部分临床研究进展。
关键词: 帕金森病 单胺氧化酶抑制剂 作用机制 沙芬酰胺 多巴胺 临床研究
沙芬酰胺治疗帕金森病的研究进展
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帕金森病(Parkinson’s disease，PD)也称震颤麻痹，是一种常见的神经系统退行性病变疾病。根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)统计，美国每年有大约5万人被诊断患上PD，全美国总共有约100万PD患者，我国65岁以上患病率高达1.7%，PD患者总共约为300万。随着社会的发展，人口老龄化现象越来越严重，PD患者人数可能还会持续增多。
沙芬酰胺(safinamide)于2017年3月21日被美国FDA批准用于治疗PD，是近十几年来首个被批准的抗PD新药。沙芬酰胺是由意大利Newron制药公司开发的，用于辅助治疗正在服用左旋多巴或卡比多巴，并处于“关闭”期的PD患者。本文介绍用于治疗PD的单胺氧化酶抑制剂及其发展历史、作用机制，并对第3代单胺氧化酶抑制剂——沙芬酰胺的具体作用机制及近几年的部分临床研究进行阐述，旨在为沙芬酰胺用于治疗PD与开发治疗PD的创新药物提供一定的理论依据。
1 PD的研究背景
PD的高发人群是60岁以上的老年人，其主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性死亡、纹状体中DA含量的明显减少，以及黑质残存神经元的胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体。PD的临床症状主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等运动症状，以及嗅觉减退、自主活动障碍、胃肠功能紊乱、精神障碍、睡眠障碍、认知损害等非运动症状。
目前，探究PD发病机制的报道有很多，但PD的具体发病机制尚未完全明确，可能与年龄老化、环境因素、遗传因素等有关。免疫异常、环境毒素、氧化应激、炎症反应、内生毒素机制等都是现今PD的发病机制假说。患者的病情会随着患病时间的推移不断加重，最终导致运动功能障碍，影响病人的正常生活。由于病因的多样性，现有的疾病模型并不能完全模拟PD的全部病理进程，目前临床上并没有可以从发病机制上延缓PD病程或逆转PD发生的治疗手段，只能以补充多巴胺的方式对疾病进行一定的药物治疗。
目前，有效控制PD运动症状的治疗方法是针对多巴胺能系统，自1961年以来，左旋多巴开始作为DA的替代产物用于治疗PD，迄今仍是治疗PD最常用、疗效最好的药物。但左旋多巴长期使用会引发一系列的副作用，比如恶心、厌食、药效波动、左旋多巴诱发的异动症等，尤其在疾病的晚期，由于药物抵抗，会加剧和恶化患者的运动障碍，严重影响了病人顺从性和生活质量, 且服用时间越长则毒副反应越明显、越重。服药期间一旦出现上述并发症，就意味着PD患者的病程已经发展到晚期，这时候需要通过调整左旋多巴的剂量、重新规划左旋多巴的用法用量、联合使用其他治疗药物，控制出现的一系列副作用。
沙芬酰胺作为正在服用左旋多巴的PD患者的辅助用药，具有多种作用机制，不仅可以通过多巴胺能系统抑制DA的再摄取发挥治疗作用，还可以通过非多巴胺能系统，包括高选择性、可逆地抑制单胺氧化酶B(monoamine oxidase B, MAO-B)、阻断钠离子通道、调节钙离子通道、抑制谷氨酸盐的释放等多个方面发挥治疗作用。
2 用于治疗PD的单胺氧化酶抑制剂
单胺氧化酶在单胺能神经递质稳态中起着重要作用，影响着生物体内多种神经递质如DA、5-羟色胺、去甲肾上腺素等的释放，此过程中所需要的酶主要通过单胺氧化酶催化氧化。单胺氧化酶分布于线粒体外膜，分为MAO-A和MAO-B两种亚型，这两种亚型有70%的氨基酸序列相同，由X染色体上相邻的两个基因编码，但底物、抑制剂及表达部位不一样。MAO-A主要在肠道、肝脏和周围的肾上腺素能神经元中表达，MAO-B主要表达在大脑、肝脏等中。
DA的失活由单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲基转移酶所介导，单胺氧化酶是DA分解代谢的关键酶之一。在单胺氧化酶氧化催化DA的反应中，最初的反应产物为具有潜在神经毒性的醛类与过氧化氢。过氧化氢被还原成水的过程中会释放出活性氧，这一过程与超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等有着密切的关系。通过调节相关酶类与内源性的抗氧化剂如谷胱甘肽的浓度，可以中和过高的活性氧。在PD患者中，清除过多活性氧的功能失调，因此，抑制单胺氧化酶，可以减少活性氧的生成，使多巴胺能神经元的损伤作用得到一定程度的改善。由于抑制了单胺氧化酶的作用，DA的分解代谢减少，脑内的DA水平升高，可以改善PD患者由于多巴胺能神经元的变性死亡导致的一系列临床症状。MOA-A与MOA-B的结构存在着差异，从而对底物的选择不一样，MAO-A能更好地结合分子质量较大的胺类物质，如5-羟色胺，而MAO-B能够更好地与疏水性的小分子如苯乙胺、苄胺结合。MAO-B抑制剂减少脑内DA的分解，提高脑内的DA水平，可以用于治疗早期PD患者。在中晚期PD患者中，由于长期服用左旋多巴出现药效波动时，可以抑制外源的DA补充剂左旋多巴的分解，使左旋多巴的作用时间延长，用于治疗PD的辅助手段。由于DA的代谢过程中会有活性氧的产生，因此，多巴胺能神经元中的活性氧浓度比一般的神经元要高，对环境中的氧化应激更为敏感，MAO-B抑制剂可以减少活性氧的生成，对多巴胺能神经元有一定的保护作用，有利于延缓PD病程发展。
2.1 第1代MAO-B抑制剂——司来吉兰
MAO-B抑制剂用于治疗PD有一定的历史，第1代不可逆MAO-B选择性抑制剂是司来吉兰。司来吉兰对MAO-B的选择性有剂量依赖性，低剂量时, 对MAO-B具有很好的选择性，但在大剂量(20~40 mg·d-1)情况下，抑制MAO-B的同时也会抑制MAO-A，MAO-A被抑制后，肠道内酪胺的降解也会受到抑制，进而体内去甲肾上腺素水平升高，导致血压升高。司来吉兰治疗PD常用的剂量为10 mg·d-1，低剂量司来吉兰在治疗PD时，并不会因为失去对MAO-B的选择性而引起高血压反应。司来吉兰可单独使用，也可与左旋多巴联合使用治疗PD。单独使用时可一定程度改善PD患者的症状，用于治疗早期PD患者时，还可以推迟患者使用左旋多巴的时间，减少左旋多巴的用量。用于左旋多巴的辅助治疗手段时，能延缓PD患者运动并发症的出现。
司来吉兰的化学结构属甲基苯丙胺的衍生物，经由体内代谢后，代谢的产物为具有拟交感活性的安非他命类衍生物，具有拟交感活性的代谢产物会使患者在服用司来吉兰治疗PD的过程中，患心脏病、高血压的风险增高。除此之外，还会引起中枢神经兴奋等毒副作用。由于司来吉兰选择性差、不良反应大等缺点，并不能成为治疗PD的首选药物。
2.2 第2代MAO-B抑制剂——雷沙吉兰
第2代不可逆MAO-B选择性抑制剂为雷沙吉兰。雷沙吉兰与司来吉兰的结构类似，但雷沙吉兰选择性更强、副作用更少、对单胺氧化酶的抑制作用更明显，是目前临床上用于治疗PD的常用MAO-B抑制剂。
雷沙吉兰的分子结构还包含了一个炔丙基，炔丙基能使雷沙吉兰不可逆抑制单胺氧化酶的作用更强，更好地发挥神经保护作用，且其代谢不产生安非他命类衍生物，不会引起神经毒性。雷沙吉兰不仅可以用于治疗早期PD，对中晚期PD也有较好的治疗效果。雷沙吉兰通过增加超氧化物歧化酶的浓度，使抗氧化作用增强，降低凋亡相关通路下游的促凋亡蛋白表达，调节线粒体膜电位，增强抗凋亡作用，还可提高与神经保护作用密切相关的基因、胶质细胞源神经营养因子(glial cell line derived neurotrophic factor, GDNF)和脑源神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)的表达，促进神经营养因子的释放。但是由于雷沙吉兰对单胺氧化酶的选择性不强，而且对酶活性抑制是不可逆的, 使其仍然不能成为治疗PD的最理想药物。
2.3 第3代MAO-B抑制剂——沙芬酰胺
针对第1、2代MAO-B抑制剂选择性不高、副作用较多等问题，研究出第3代MAO-B抑制剂——沙芬酰胺。与第1、2代MAO-B抑制剂相比，沙芬酰胺对MAO-B的选择性更高，而且对单胺氧化酶的抑制作用是可逆的，MAO-B的生理活性在停药8 h后可以完全恢复。由于沙芬酰胺对MAO-B的高选择性及抑制作用的可逆性，在使用沙芬酰胺治疗PD时，不良反应的发生减少，且生物安全性更高。
沙芬酰胺治疗帕金森病的研究进展
3 沙芬酰胺的作用机制与临床研究进展
3.1 沙芬酰胺的作用机制
沙芬酰胺发挥治疗PD作用的机制除了通过多巴胺能系统以外，还通过其他机制，如抑制谷氨酸的释放、抑制钠离子通道的开放、调节钙离子通道等[17]。多种作用途径与多个作用靶点共同调节，更好地发挥抗PD病作用。
在治疗早期PD时，沙芬酰胺通过提高DA的含量发挥治疗效果。对于PD中晚期患者，沙芬酰胺与左旋多巴联合使用，用于辅助治疗，减轻因长期服用左旋多巴带来的恶心、药效波动、异动症等一系列副作用，提高患者的生活质量。欧盟已经认可50、100 mg·d-1剂量的沙芬酰胺用于治疗先天性的PD成年患者。用于治疗伴有剂量波动的中晚期PD患者，单独使用或者联合其他治疗PD药物使用，均具有一定的治疗效果，具体的机制如下。
3.1.1 抑制钠离子通道的开放，调节钙离子通道
生物体维持正常的生理功能需要各部位协同作用，广泛存在于细胞膜上的多种离子通道，与细胞内外物质的交换及能量的传递有着密切的联系，由此可见，离子通道对维持细胞稳态有着十分重要的意义。研究表明，许多神经系统疾病与细胞膜上钠离子通道功能紊乱造有关。钠离子通道在兴奋性细胞中广泛存在，神经元的多种活动，如电信号的传导、电信号的扩大与钠离子通道均有重要关系。钠离子通道的具体分布情况、分布的多少、物质运输的模式、激活方式与程度等各个方面都调节着神经元的兴奋性活动。根据不同的分类方式，钠离子通道可分为不同的类型，根据钠离子通道被激活的方式不同，可将其分为电压门控离子通道(voltage-gated sodium channels, VGSCs)、酸质子门控钠离子通道(acid sensitiveion channels, ASICs)和浓度门控钠离子通道(concentration-gated sodium channels, Nac)3大类。沙芬酰胺对钠离子通道的抑制作用通过Nac，在低剂量下，抑制突触前膜钠离子通道的开放程度，从而防止释放过多神经毒性氨基酸如谷氨酸盐，起到改善PD症状的作用。在低浓度的沙芬酰胺作用下，虽然抑制了突触前膜释放神经毒性物质，但不影响钠离子通道其他正常的生理功能，这也是沙芬酰胺不良反应少的一个重要原因。
沙芬酰胺还能够调节钙离子通道，有研究表明，沙芬酰胺是作用于N-型钙离子通道，从而抑制突触前膜释放神经递质。但沙芬酰胺并不影响与钙离子通道相关的如血压、心率等生理功能的变化。因此，在用沙芬酰胺治疗PD时，并不会增加患高血压、心脏病的风险，也避免了治疗不同疾病的多种药物之间发生相互作用的隐患，对饮食的要求也相对不那么严格，在一定程度上可以改善患者的生活质量。随机、双盲的对照试验结果显示，沙芬酰胺用于辅助用药治疗PD时，持续服用50、100 mg·d-1 2年及2年以上，PD患者的运动障碍症状与使用1种药物治疗的患者相比，有明显的改善，并在运动评分方面有统计学意义。
3.1.2 抑制谷氨酸盐的释放
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，神经细胞的兴奋性与谷氨酸的浓度密切相关。胞外一定浓度的谷氨酸存在下，可以使神经细胞维持着兴奋的状态，但当谷氨酸浓度过高时，会引起过量的氧化应激，最终会导致神经毒性。由谷氨酸的过量堆积引起的神经毒性与阿尔茨海默症、PD、癫痫、脑缺血等多种神经系统疾病的发生有重要联系。谷氨酸以囊泡的形式从突触前膜释放到突触间隙，把神经兴奋传递到突触后膜，引起神经元兴奋。
在PD病变过程中，当黑质多巴胺能神经元损伤后，谷氨酸盐通路被过度激活，释放大量的谷氨酸，还会导致钙离子内流增加，神经元内钙离子浓度异常增高，又会加重神经元的损伤，直至黑质神经元的变性或死亡。当谷氨酸与突触后膜上的受体结合后，会激活其生理功能，受体可分为两大类，即亲离子型谷氨酸受体和亲代谢型谷氨酸受体。根据选择性的不同，亲离子型谷氨酸受体可分为α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑[(RS)-α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid hydrobromide，AMPA]、海人藻酸(kainite, KA)、和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)3个亚型。根据氨基酸序列的同源性、药理学性质和信号转导机制，亲代谢型谷氨酸受体可分为3个组8个亚型。不同离子浓度状况下，神经递质的释放由不同的离子通道介导，在高钾离子浓度下，神经递质的释放由钙离子通道介导。沙芬酰胺抑制谷氨酸盐的释放，是其减轻PD患者神经毒性的最重要机制，通过阻止N-型钙离子通道的激活发挥此作用。
3.2 沙芬酰胺的临床研究进展
在治疗早期PD患者的临床研究中，有1项随机、双盲、对照组给予安慰剂的临床试验在196例原发性PD患者中展开，共有172名受试者随机接受0.5、1.0 mg·kg-1·d-1两个不同剂量的沙芬酰胺，或者给予安慰剂，将沙芬酰胺作为单一用药或者作为使用DA激动剂疗法的辅助用药，为期3个月，此期间受试者禁止服用高酪氨酸的食物。实验结果显示，与沙芬酰胺低剂量组(30.9%)和安慰剂组(21.4%)相比，沙芬酰胺高剂量组(37.5%，P < 0.02)在PD评定量表(UPDRS)Ⅲ中的得分有至少30%的改善。沙芬酰胺的耐受性良好，在给予沙芬酰胺的组中，不良反应的出现并不常见，初步结果显示，沙芬酰胺可以改善早期PD患者的症状。
在作为附加剂用于治疗中晚期PD患者的临床试验中，双盲、随机开展多中心的临床试验，受试者有3年以上的病史，DA的疗效已基本稳定，同时，也无可避免地忍受着运动波动带来的痛苦，每天“关”持续时间至少1.5 h以上。在给予沙芬酰胺之前，先稳定受试者左旋多巴的剂量，实验过程中，受试者1: 1: 1被随机分为安慰剂组(222例)、沙芬酰胺50 mg·d-1组(223例)、沙芬酰胺100 mg·d-1组(224例)，沙芬酰胺作为左旋多巴疗法的辅助用药。实验结果显示，与安慰剂组(0.7 h)相比，沙芬酰胺组(50 mg·d-1, P=0.022; 100 mg·d-1, P=0.013)都明显延长每天“开”的时间(平均1.3 h)。
在评价沙芬酰胺对帕金森运动损伤修复能力的动物实验中发现，大鼠在DA拮抗剂、DA损耗剂和拟胆碱药物的诱导下，产生下颌的震颤运动，沙芬酰胺可以明显降低由抗胆碱脂酶剂加兰他敏、毒蕈碱激动剂毛果芸香碱和D2拮抗剂哌咪清诱导的下颌震颤的数量。上述实验结果为沙芬酰胺用于临床治疗PD，减轻PD患者的震颤麻痹症状提供了一定的理论依据。
4 结语与展望
单胺氧化酶用于治疗PD有一定的历史，并有很好的疗效，相比于之前的司来吉兰与雷沙吉兰，沙芬酰胺是选择性高、生物安全性好、治疗效果明显的治疗PD的新药。不管是单独用于治疗早期PD患者，还是用于辅助治疗正在服用左旋多巴或卡比多巴的中晚期PD患者，都有明显疗效。沙芬酰胺发挥治疗PD的作用是多种机制共同作用的结果，除了通过多巴胺能系统作为DA的补充剂以外，还能通过非多巴胺能系统调节钠离子、钙离子通道的开放，抑制谷氨酸盐的释放发挥作用。沙芬酰胺用于治疗PD有着广阔的前景，了解沙芬酰胺的作用机制可为PD创新药物的研究提供更多的理论线索和依据。