局部麻醉药物的毒性反应和脂肪乳的治疗作用
局部麻醉药通过抑制快速钠通道及抑制位于大脑皮质的通路中的Y氨基丁酸来阻止神经传递。局部麻醉药分为酰胺类和酯类，它们通过不同的机制代谢。酯类通过血浆中假性胆碱酯酶代谢，酰胺类通过肝脏代谢。重要的是局部麻醉药的毒性是累加的。因此，当要联合使用两种局部麻醉药时，必须仔细确定局部麻醉药的最大剂量，同时记住每种药物的总比例。
自从第一次将可卡因用于医学以来，就有关于其对神经系统、呼吸系统和循环系统不良反应的报道。1885年，发表了4篇严重不良事件的文章，其中包括死亡。1924年，Mayer发表的1篇文章提高了医务人员对局部麻醉药毒性反应的认识，这篇文章报道了40例与局部麻醉有关的死亡事故。
在儿科患者中，局部麻醉药毒性相对少见。在一项大规模的系列研究中，研究人员回顾了在儿童群体中所出现的局部麻醉药的并发症，Giaufre等指出硬膜外注射局部麻醉药后并发症发生率为每10000例有4例发生全身毒性反应。在这个研究中，没有发现全身毒性与周围神经阻滞相关。
在更严重的心脏毒性出现之前，通常会先出现神经毒性。在清醒的患者中，耳鸣、口腔中的金属味和外周刺痛是常见的初始症状。随着局麻药血液浓度的增加，一些患者会出现运动性抽搐，随后某些患者还会发生癫痫。在那些进展为心脏毒性的患者中，通常表现为心律失常和低血压，最终导致循环系统衰竭。1955年，MeClenahan报道了第1例儿童在服用地布卡因片剂后出现局麻药中毒死亡的病例。该儿童出现一种复杂而广泛的心动过缓，并对碳酸氢钠和其他药物的常规治疗无效。
2006年，Rosenblatt等报道了1例可能由布比卡因所致的心搏骤停患者中，在复苏期间首次使用了20%脂肪乳剂，并获得成功。Weinberg等在1998年提出了使用脂质乳剂的基本原理，并在大鼠和随后的狗中进行了初步研究，证明输注脂质物质既提高了心脏毒性的阈值，又增加了接受大剂量单次静脉注射布比卡因的啮齿动物的存活率。Ludot等报道了第1例儿童局麻药中毒后成功复苏的病例报告，这名13岁的儿童在全身麻醉下接受了腰丛神经阻滞，在注射利多卡因、罗哌卡因、肾上腺素后15min出现室性心动过速。在早期复苏期间检测血浆局部麻醉药浓度后，发现该患儿是局部麻醉药中毒。在给予脂肪乳剂2min内，心律恢复到正常的窦性心律。动物和人类的临床经验证明，全身性局部麻醉药过量后，静脉注射脂
肪乳剂可升高致死阈值并降低死亡率。这一发现在成人和儿童麻醉管理方面是一个重要进展，而以往CPB一直是成人和儿童局部麻醉药过量后继发CA的最后治疗手段。
Weinberg的“脂质库”理论认为，脂肪乳剂可将局部麻醉药隔离在血浆脂质组分中，从而将组织与毒性作用隔离。另外，脂肪乳剂还可以逆转布比卡因引起的心脏抑制作用，对心脏产生直接的正性肌力作用。
▲脂质乳剂输注的血流动力学反应
显示了大约12min的大鼠动脉压变化。B表示在20s内静脉注射布比卡因20mg/kg。R表示通过闭合胸腔按压进行复苏。L1表示注射30%脂质乳剂5ml/kg，持续10s。血流动力学恢复发生在第二次脂质注射后，即L2处。
显然，已有文献都支持早期使用脂肪乳剂治疗局部麻醉药中毒。与其坐等病情发展到心律失常，还不如尽快使用脂肪乳剂治疗。Weinberg建议脂肪乳剂应在局麻药中毒的最早期症状出现时使用，如在出现神经系统体征和症状时及在出现更严重的心脏表现之前。随后，Shah等报道了1例脂肪乳剂成功应用的案例，患者是1名骶管阻滞后推测发生局部麻醉药毒性反应的40日龄婴儿。
2010年，美国区域麻醉和疼痛医学学会发布了预防和治疗局部麻碎药毒性反应的指南。根据Weinberg的建议，在最初的30min内可以重复给予20%的脂肪乳剂1.5ml/kg，最大剂量可达10ml/kg。在恢复窦性心律后，应继续输注20%脂肪乳剂，速率为0.25ml/（kg·min)，直至血流动力学恢复。由于局部麻醉药全身毒性的后遗症可能会持续存在或在最初给予局部麻醉药后仍会复发，因此常常需要输注脂肪乳剂。鉴于这种可能性，对患者的监测应至少持续12h，特别是在有证据表明存在严重的心血管损害的情况下。
人体试验结果表明，脂肪乳剂(Intralipid)是治疗高血药浓度罗哌卡因和布比卡因导致的心脏毒性的有效治疗方法，即使是对常规复苏无效的患者。长效局麻药在脂肪乳剂中的溶解度与脂肪乳剂的高结合力解释了它们治疗临床毒性反应的疗效。长链甘油三酯乳剂Intralipid的效果是50/50中长链Medialipide乳剂的2.5倍。除最近使用20%的脂肪乳输注成功治疗一名13岁健康儿童使用罗哌卡因和利多卡因进行腰大肌间隙阻滞后室性心律失常的病例外，儿科尚无相关数据。事实上，脂肪乳剂1.5ml/kg静脉推注，继以0.5~1ml/(kg·min)剂量输注，结合常规复苏，对治疗儿童局麻药的心脏毒性应当是有效的。
建议通过中心静脉导管输注脂肪乳剂，在没有中心静脉导管的情况下，也可以使用外周静脉。推荐20%脂肪乳剂的初始剂量为1.5ml/kg，注射时间大于1min，随即注射阿托品10~20μgkg和小剂量肾上腺素10μg/kg，以限制心率增加造成的危害。不应中断胸部按压。脂肪乳剂可重复推注，最大输注剂量可达4m/(kg·min)。脂肪乳剂输注应维持在0.5ml(kg·min)的速度，直至血流动力学恢复。
脂肪乳剂是局麻药中毒的解毒剂，其成本低，保质期长达1年，在紧急情况时应可随时取用。局麻药严重毒性反应管理指南指出，所有医院，特别是在使用局麻药的科室，都应常备脂肪乳剂。
在挽救生命的同时，静脉脂肪乳剂的不良反应也有报道。最近，一篇涉及100多项研究的系统综述表明，与静脉注射脂肪乳剂相关的不良反应包括急性肾损伤、心搏骤停、通气/血流比例失调、急性肺损伤、静脉血栓栓塞、超敏反应、脂肪栓塞、脂肪超载综合征、胰腺炎、体外循环机回路阻塞、过敏反应和感染易感性增加。不良反应似乎与输注脂肪乳剂的总剂量和输注速度成正比。
研究人员对局部麻醉药过量后在复苏期间使用的传统药物的作用进行了研究并得出了结果。有证据表明，单剂量10μg/kg或更大剂量的肾上腺素会阻碍基于脂肪乳剂的复苏。剂量反应试验表明，小剂量肾上腺素（1~2.5μg/kg)可能有利于快速复苏，但是较大剂量的肾上腺素似乎对代谢和血流动力学恢复均产生不利影响。尽管用大剂量肾上腺素治疗的实验动物比盐水或脂质治疗的对照组更早地恢复循环，但这种早期的循环恢复并未转化为持续的血流动力学稳定性，事实上，这反而促进了它们的死亡。同样，在猪身上进行的研究表明，给予血管加压素、肾上腺素及脂质治疗后，肾上腺素组的猪并未提高生存率。尽管丙泊酚是用10%的脂质乳剂配制而成，但不应将其用作脂肪乳剂的替代品，因为致命剂量的丙泊酚才可能达到脂肪乳剂的治疗剂量。另外，丙泊酚还会引起剂量相关的心动过缓和低血压，在局部麻醉药中毒的情况下会进一步加重心肌损害。
局麻药毒性反应的预防是至关重要的，预防手段包括：仔细选择局麻药种类和剂量、注射前回抽、分次给药、使用超声来预防血管内注射。