0期临床试验怎样产生的？

　　2004年3月FDA发布的一篇题为“新药研发关键路径的挑战与机遇”的报告。在该报告中，FDA对1993-2003年期间批准创新药的情况以及企业用于创新药研发的时间和资金投入进行了统计分析。结果显示，企业投入的时间和资金越来越多，而批准的创新药数量越来越少。这一现象使得FDA对创新药研发的思路提出观点，希望通过使用更多更有效的研究方法，提高创新药研发的成功率。

　　上述这些情况，推动了FDA提出了“探索性研究用新药（exploratoryinvestigational new drug，eIND）”的概念，并于2006年发布了“eIND研究指南（exploratoryIND studies）”，以eIND进行的临床试验又称“0期临床试验”。

　　什么是0期临床试验？

　　0期临床试验是研制者使用微剂量在少量健康受试者或者病人（通常6-15人）进行的单剂量或不超过7d的多剂量给药的研究。所谓微剂量，是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100，同时，最大剂量不超过100ug的剂量（蛋白类受试物最大剂量不超过30nmol）。

　　0期临床试验的主要目的

　　通过对结构相似的一组不超过5个化合物或剂型进行“微剂量”研究，同时获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据(PK)、包含与靶点的结合情况相关的药效动力学数据(PD)以及采用各种影像学研究手段获得人体组织分布情况，便于早期从一组候选化合物中确定最有研发价值的一个先导化合物进行I期临床试验及后续的研发。

　　当然，也不是所有类型的候选化合物都适合0期试验，目前通常只推荐在肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病等严重威胁生命的疾病领域药物研发中使用。

　　支持0期研究的非临床安全性研究资料有哪些？

　　关于支持0期研究的非临床安全性研究资料要求，在FDA相关文件中并没有十分清楚的阐述。

　　欧盟曾于2004年发布了“关于支持单剂微剂量临床试验的非临床安全性研究的观点”，对需要提供的非临床安全性研究支持数据提出了一些考虑。

　　2010年1月FDA公布了ICH:M3(R2)指导原则，其中对采用0期试验的非临床安全性数据要求提出了更为具体的建议——对于最多5次给药、总剂量不超过100 μg的试验, 可由在1种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验，以及合适的药理学特征描述来支持；对于最多5次给药、最高给药量为100 μg/次的试验, 可由在1种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的7d毒性试验、以及该未标记化合物的遗传毒性评估与合适的药理学特征描述来支持。

　　上述非临床研究的结果，也是0期临床试验起始剂量和最大剂量设计的依据。

　　0期临床研究的优势是什么？

　　较I期临床试验需要较少的临床前试验数据；

　　通常情况下，采用I～III期传统临床试验研发模式需进行9～18个月的非临床研究，而采用0期探索性创新药研发模式仅需进行3～6个月的非临床研究。

　　较I期临床试验风险较小；

　　与传统的临床试验相比，由于其开展研究的剂量很低，受试者数量少，给药时间短，因此可能带来的风险较常规的I期临床试验更小。

　　可更早获得候选化合物对靶点的活性，利于更早地进行研发决策；

　　尽早剔除无开发前景的化合物以节约宝贵的资源，节省升本、时间和资源。

　　0期临床试验尚存在哪些争议？

　　伦理问题

　　0期临床试验的目的并不是考察受试物的疗效，受试者一般难以从试验中获得治疗利益，同时试验是在较少的毒理学研究基础上开展的，试验中可能会给受试者带来一定的伤害

　　PK线性关系

　　0期临床试验的剂量远远低于治疗剂量，那么它能否准确预测治疗剂量下的PK的参数，即微剂量和治疗剂量范围内的药物代谢是否能保持线性关系，这也是当前关于微剂量研究争论的主要问题。

　　受试者人数少，误差大

　　由于0期临床试验受试者人数很少，沿用传统临床试验评价方法，其评价结果是否能准确判断候选品的优势，判断误差有多大，组内组间变异性有多大？假阴性结果可能导致候选化合物的终止。

　　虽然0期临床试验解决的首要问题是改善开发成功率、节约成本，为新药开发提供了一种新的方向，但目前我国新药研发水平与国外相比仍存在很大差距，且国内尚无0期临床试验指导原则，缺乏合理的研究设计和专业的研究人员，缺乏具备高灵敏度和精确性的研究设备和相关经验的研究人员，等等。胡蓓教授在“中国新药走向世界的征程”创新药高峰论坛上也曾提出她的观点：“0期临床试验在我国尚不存在’土壤’”。

　　0期临床试验风险较小

　　0期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验后，但还未正式进入临床试验之前，允许研制者使用微剂量(一般不大于100微克，或小于1%的标准剂量) 在少量人群(6人左右，健康志愿者或者病人)进行药物试验以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。它的优势在于能够花费相对较少的资金，获取药物的相关实验数据。如果药物在0期临床试验出现安全问题，可以及时调整临床1期试验，甚至放弃临床1期试验，从而减少不必要的浪费。

　　从另一方面讲，有了0期临床试验的药代动力学和安全性数据，可以更加科学地制定临床1期试验的方案，从而加快药物后期的临床试验，进而加快药物上市。在风险控制方面，0期临床试验研究由于剂量很低、受试者数量少、给药时间短，因此可能带来的临床试验风险也较小。

　　但并不是所有的药物都适合。进行0期临床试验的前提是首先必须明白药物的具体作用机制，不然很可能会在0期临床试验的基础上得出错误的结论；其次为了评价药物的靶向作用，必须事先建立如正电子放射断层造影术等药物的微量检测方法，以及合适的处理过程，另外生物标记物也应该事先确立；再者就是化合物的治疗指数应该高，如抗癌药物，以便在较短的治疗过程中充分显示疗效。

　　0期试验同时应有必要的治疗

　　在进行0期临床试验时，必须要考虑微剂量药物所带来的后果，因为有限的药物暴露量，几乎没有什么治疗作用。这一点可能会影响患者的参与兴趣，进而阻碍患者的招募进程。因此，首先必须让所招募的患者明白0期临床的性质和意义，在0期治疗的同时，也需要开展其他的辅助治疗，以免耽误病人的治疗。另外，0期试验的调研者也有义务在临床试验结束之后提供必要的治疗。

　　雅培公司在2007年首先进行了抗肿瘤药ABT-888的0期临床试验。ABT-888是一种多聚ADP-核糖抑制剂。雅培进行0期临床的目的是寻找服药患者体内生物标记变化。在0期临床试验中，他们确立了抗癌药物ABT-888的有用生物化学和药代动力学特性。并且通过试验结果，雅培公司避免了在后期的临床试验中的单一疗法，而选择了组合疗法，从而加速了ABT-888的开发。目前该化合物已经进入到了临床3期的试验研究。

　　0期临床研究离我们并不远

　　从目前来看，进行0期临床试验的厂家还不算多。一方面可能是一些厂家对于0期临床试验还持观望态度，大型制药公司基本都有一套比较成熟的临床研发系统，0期临床的引入并不能和他们的临床研究系统和理念立即磨合，这需要药政部门和制药企业不断地探讨和相互适应。另一方面，0期临床试验本身也存在一些不足之处，微剂量并不能真实反映药理学剂量所产生的药效。现在进行0期临床实验的目的是加快药物的整体开发效率，但在没有经验时，药厂可能会认为这反而会延缓药物进入后期的临床试验研究阶段。

　　FDA的0期临床试验指导原则对于我们来说或许是一个很好的借鉴。我国目前没有关于0期临床试验相应的规范和法规，而且临床试验的整体水平相比欧美等国还有很多不规范和待完善的地方。在“十二五”期间，要提高我国的新药创新能力，我国的创新药物格局也会发生一系列的转变，前提是相关配套的软硬件都达到要求，相关法律法规都与国际接轨。

　　0期临床试验仅仅是临床试验的一种研究方法，但它体现了一种研究理念。现在我国的创新药物还不多，随着国家对创新投入的增加，我国企业接触到正规药物临床试验的机会也会增多。因此，我们应了解并掌握国际上先进药品研发手段，从较高的起点上追赶制药业的前沿。

　　综上，对于创新药研发，采用“微剂量”的0期临床试验只是研发方法中的一种，从实施的效率而言，并不完美，还需要通过时间和实践的检验。

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