自2015年起，我国开启了药品审评审批制度深度改革的进程，“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价”成为改革的五大目标之一。 2018 年年底前，完成 2007 年 10 月 1 日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价，成为第一阶段的具体 任务。2016 年3月，国家食品药品监督管理总局转发国务院办公厅发布 的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，一致性评价的大幕正式拉开。
实现对原研药品的临床替代、降低整体药品价格水平，开展仿制药质量和疗效一致性评价，被社会各方寄予厚望。但专家在采访中表示，仿制药一致性评价并不是看上去那么简单。
何为原研药和仿制药
从药物研发的角度，可以将市场上的药品简单分为原研药与仿制药。
温州医科大学药学院药理学教授朱新波介绍，原研药是指经过对成千上万种化合物层层筛选，并经过严格 的临床前和临床试验验证才得以获准 上市的原创性新药；其研发通常需要 花费10年左右的时间和10亿美元左 右的投入。仿制药则是与原研药具有相同的活性成分、剂量组成、给药途径、作用以及适应证，但在形状、释放机制、非活性成分等方面可以有所不同的仿制品。
在专利保护期内，原研药通常价格比较昂贵，以此为厂家提供经济上的投资回报，同时鼓励其继续研究推 出新的药品。由于原研专利药高昂的 价格带来了较大的医疗费用负担，原研药专利过期后，各国政府都会积极推动和鼓励仿制药投放市场。
专家表示，在制药工业发达的美国，仿制药的审批政策也经历了由松到紧再到适度的探索过程。1962以前，仿制药品可完全基于已出版的医药科学文献进行研发和报请审批，同样产生了不少质量低下的仿制药品；1962 年后，药品监管部门要求仿制药同原研药一样开展安全性和有效 性临床试验，大大抬高了仿制药的开 发生产成本，导致药品品种减少、价格上升。
“仿制药的开发审批不能太容易也不能太难，最后终于找到了适中的办法。”朱新波介绍，1984年，美国颁 布《药品价格竞争和专利期恢复法》（Hatch-Waxman 修正案），创造了仿制药现代审批体系，规定了仿制药无需重复原研药的一系列临床试验，仅需证明仿制药与参照药品的生物等效性。该修正案被视为现代仿制药工业的里程碑。“Hatch-Waxman修正案的主要目的是为了平衡两个重要公共政策的目标，既要保证鼓励原研药厂家开发更多有价值的新药；同时保证其仿制品能够迅速上市，使消费者从中受益。”
国产仿制药差距在哪里
新一轮医改启动以来，我国逐渐建立了覆盖全民的基本医疗保障体系，随着医保保障水平的不断提高，医疗卫生费用支出也在快速逐年递增，给医保基金的安全运行和患者个人负 担都带来不小的压力。
“在这种现实下，鼓励仿制药对 原研药的临床替代就显得很有意 义。但我国生产的仿制药实在有些 不堪重任。”朱新波表示，我国的仿制药审批同样经历了一段曲折的历程。现有的近 19 万张药品生产批准 文号中 ，2002年 ~2006年批准了90%以上，“疯狂审批背后必然是药 品质量的低下”。朱新波表示，我国 2007 年前审批上市的仿制药质量堪忧，主要原因就是在开发过程中，生物等效性（BE）这一最为关键的指标没有做好。
专家表示，药物吸收程度是BE试验中的关键指标，只要仿制品的吸收程度能够达到参照品的80%，即可 基本认定二者生物等效。因此，参比制剂的质量直接影响BE试验结果的 可靠性。按照此前的政策规定，参比 制剂一般应选择国内已经批准上市相 同剂型药物中的原创药，但也可考虑 选用已上市的主导产品。实际审批 中，符合我国药品标准、已上市药品均可成为仿制对象；为了节约成本，仿制药生产企业一般都会取仿制对象的下限进行开发审批“，假设第一个仿制药 吸收程度可达原研药的80%，第二个仿制药以第一个仿制药为仿制对象，那么其吸收程度与原研药相比可能只有 64%”。以此类推，药品审评审批改革前，我国大部分国产仿制药的质量和疗效可想而知。
专家坦言，目前我国生产的绝大多数药物都是仿制药，但绝大多数仿制药都没有对照原研制剂进行一致性评价。
一致性评价的重点是什么
由于大多数仿制药的质量和疗效 远不及原研药，本身就造成一定医疗 费用的浪费；而且，仿制药的“不争气” 也使其很难对原研药的临床使用和价 格形成有效挑战，即使已经过了专利期的原研药，依然可以在我国保持原有的销售价格。
为此，我国自 2015 年开始，拉开了药品审评审批改革大幕，将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，其审评审批要以原研药作为参比制剂。对于市场上存量巨大的已上市仿制药，按照与原研药质量和生物等效性一致的原则，分期分批进行一致性评价。
华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心陈昊表示，由于仿制药短期内还难以对原研药形成全面、真正的挑战，我国药品领域存在 一定程度的价格虚高也是不争的事实，“因此通过仿制药一致性评价促使药品市场形成充分竞争，进而降低药品价格，被很多人寄予厚望”。但陈昊认为，仿制药一致性评价的首要任务还是要淘汰那些事实上不合格的药品，其可能带来的竞争和降价效应不应被过分强调“，更不能让审评过程因此而掺水，否则就失去了一致性评价的意义”。
陈昊强调，开展仿制药质量和疗效一致性评价“，眼睛不能只盯着产品本身，为了通过一致性评价而生产一 批高质量的药品并不难，更值得关注 的是药品生产背后的一整套质量管理体系建设，仍然需要监管部门按照新的法规要求加强监管，坚决避免一致性评价沦为‘一次性评价’，促使全行业全面对标高标准、高要求，促使行业自律文化的真正形成”。
如何正确理解BE试验
朱新波介绍，一般药物的 BE 试 验，按照两制剂、两顺序、两周期、单 次、交叉的原则来设计。大多通过招 募一定数量的健康受试者，先后服用 参比制剂和仿制品，在规定的时间节 点检测血药浓度等各种参数。将相关数据代入软件后，对比二者的溶出度 曲线等指标进行评价。
“事实上，BE试验本身也具有一 定的天然缺陷。”朱新波表示，为了合理控制仿制药的开发和生产成本，只 能假设生物等效性是药品安全性和有 效性的一个良好替代指标，同时假设 在健康人群中取得的研究数据等同于 真实世界的患者研究。
根据我国药品监管相关规定，未在国内外上市的创新药，应进行临床试验，试验组最低病例数要求为 I 期临床试验20例~30例、II期临床试验 100 例、III 期临床试验 300 例、IV 期 临床试验2000 例。而仿制药进行审批注册时需进行 BE 试验，试验参与人数要求为18例~24例。
根据 BE试验受试者选择原则，年龄应在18周岁以上，涵盖一般人群特征。如果药物主要适用于老年人 群，则应尽可能多地入选60岁及以上的老年受试者“。出于受试者安全的考虑，现实中很少有 BE 试验入组老年 人；儿童更是不允许被作为受试者。”朱新波表示，由于种种原因，大学生已经成为 BE 试验的“主力军”，科研模式代替了临床模式，是 BE 试验天然存在的学术漏洞，这也决定了BE试验与真实世界的药物使用情况存在一定差异。
仿制药替代需要警惕什么
“仿制药在健康受试者体内进行的BE研究，无法替代临床患者的药代动力学数据，特别是对于特殊人群，如器官移植患者、有合并症的患者及多种药物联合应用的患者等。”朱新波表示，由于药代动力学与生物利用度的差异可能被较少的样本数和较大的个体误差所掩盖，在此类实验之外的差异不易发现。
朱新波表示，除了BE试验本身的局限性之外，还有不少问题也会导致仿制药与原研药临床疗效上的差异。 比如，改变生产工艺路线后产生新的、 不能确证的相关物质可能带来疗效影响，在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化也可产生药效改变，而且辅料的相互作用也比较难以察觉。
“工艺、质量控制和晶型达不到一定标准的仿制药不能很好地改善患者 症状，延长生存时间，反而可能延误患 者病情，使病人错过最佳治疗时间，失去改善生活质量的机会。”朱新波介绍，有鉴于此，世界各国对于仿制药替 代原研药都有不同的政策态度。在英国、法国、意大利等国家，如果医生开具的处方为原研药，则不允许以仿制药替代。
朱新波认为，在大多数常规情况下，通过一致性评价的仿制药可以替代原研药使用，但也存在不适合替代的特殊情况“。病情危急的患者用药，毒性较大等治疗指数狭窄的药物，血液病、心脑血管疾病、严重感染等疾病中病情不易控制的患者，老年人、儿童、孕妇等高危患者群体，在这些情景下，以仿制药替代原研药需要格外谨慎。”
“仿制药和原研药的片剂硬度、溶出度、辅料及制备工艺上有一定差别，这些影响因素在健康人体内可能未得到体现；但在老年患者中，由于生理机 能的退化和疾病的影响，不同制剂在 体内的过程可能会产生显著性差别。” 朱新波特别强调，由于老年患者体内代谢能力下降，且经常使用多种药物，评价仿制药和原研药的生物等效性就显得十分困难。“在美国，已有专家向药品监管部门建议，在大量老年患者中进行BE研究之前，不宜在治疗中随意将仿制药替代原研药。”
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