2012 年1 月20 日，国务院办公厅下发了《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》，提出全面提高仿制药质量，宣布对仿制药一致性评价工作开始。2015年8月9日，国务院办公厅发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出国家基本药物目录(2012 年版) 中2007 年10 月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018 年底前完成一致性评价，意味着仿制药一致性评价工作开始提速。2016 年2 月国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( 国办发〔2016〕8 号)，宣布仿制药质量和疗效一致性评价工作正式启动。此后国家食品药品监督管理总局(CFDA) 陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则，标志着一致性评价进入实质操作阶段。这次一致性评价涉及的化学药品批准文号范围相当广，时间非常紧，投入巨大，对制药行业的研发、生产、销售，乃至整个医药、医疗、医保行业产生巨大影响。
1 仿制药定义及开展一致性评价范围
国办发[2016]8 号文件明确规定化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。2016年3月9日，总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告(2016 年第51 号)，仿制药是指仿制境外上市但境内未上市或在境内上市原研药品的药品，具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。有关仿制药定义及开展一致性评价范围见表1。
2 一致性评价主要政策
关于仿制药一致性评价的政策非常多，内容涉及评价目标、评价对象及范围、评价时限、评价方法、申报流程及要求、参比制剂和生物等效性试验相关技术要求及指导原则等，主要政策汇总见表2。
3 对制药行业影响
3.1 正本清源，提高药品审评审批质量
我国早期的仿制药存在低水平的重复，导致了国产仿制药处方、工艺的落后；而且过去的仿制药是仿标准，致使许多品种的第2 家、第3 家及后批准的仿制药疗效均不如原研；再加上临床试验不真实、不规范；导致仿制药质量参差不齐。因此，开展仿制药一致性评价，是为了提高药品质量，是对过去的拨乱反正。
3.2 调整制药产业结构
化学药品一致性评价政策对制药产业结构的影响，体现在产业宏观层面和企业微观层面。宏观层面，政府表示：对通过一致性评价的品种，医疗机构优先采购并在临床中优先选用，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3 家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。这一政策将直接影响医药终端市场集中度的提升，导致强者恒强，优胜劣汰，从而提高了制药产业集中度。其次，开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以委托其他药品生产企业生产通过一致性评价的品种，这一政策的实施，促进了国内目前闲置产能的合理利用，从而优化整合了医药产业链。最后，一致性评价政策的实施，从根本上改变了国内化学药品仿制药的低水平研究、同质化竞争的现状，提高了药品质量，从整体上提升了制药产业的研发和生产技术水平[ 1]，从而促进了产业技术升级，为未来的制药行业由仿制向创新转变打下良好的基础。
3.2.1 影响范围广
根据CFDA 的国产药品数据显示，截至2016年6 月，我国共有国产药品批准文号17.1 万个，国产化学药品10.8 万个，化学药品口服固体制剂近6万个，其中绝大多数属于仿制药，均需要开展一致性评价。根据CFDA 的药品生产企业数据显示，我国共有药品生产企业5 029 家，其中化药制药企业4 191 家，化药制剂生产企业3 443 家。化药一致性评价工作可以说牵涉到了全国63％的药品批准文号，68％以上的药品生产企业。
3.2.2 时间紧
基本药物口服固体制剂2018 年底前完成一致性评价。其他仿制药自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3 年内完成一致性评价。为了抢先通过一致性评价，以便于占据市场优势，绝大多数企业会同时启动基药和非基药的一致性评价。因此预计我们国家的近6 万个化药口服固体制剂文号绝大部分会抢在2016 ～2020 年完成一致性评价工作。剩余的近4 万个其他剂型品种也会在几年内陆续开展并完成一致性评价工作。
3.2.3 投入大
和牛剑钊等论述的日本“仿制药品质一致性再评价工程”注重体外溶出曲线评价不太一样的是，我国开展一致性评价工作，需要全面深入地开展比对研究，达到药学一致和医学一致。这一点和美国的仿制药一致性评价有些类似[ 2—3]。药学一致性研究包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究。医学一致包括生物等效性研究、临床研究。除了少部分基于BCS 分类(BiopharmaceuticsClassification System)1 类和3 类的药物可以豁免生物等效性试验之外，绝大多数都需要做生物等效性研究，甚至很多药物由于未能找到参比制剂需要做临床。
3.3 促进化药出口，提升国际竞争力
根据IMS《Global Medicines Use in 2020Outlook and Implications》报告显示2015 年全球医药市场规模为10 690 亿美元，根据工信部医药工业统计数据显示，2014 年我国医药工业规模以上企业实现主营业务收入24 553.16 亿元，规模以上企业实现出口交货值1 740.81 亿元，医药产品出口额为549.6 亿美元。我国医药产品出口额仅占全球医药市场的5.1％，这一数据说明我国制剂当前的国际竞争力较弱。
4 对医疗和医保的影响
众所周知，质量和价格是医药改革的重点，过去的改革一直围绕着价格做文章，无论是发改委的最高零售价限价，还是招投标的中标价，或者是低价药政策，一切改革的重点都是价格。开展仿制药一致性评价是提升药品质量的关键。未来，随着国内企业仿制药通过一致性评价，达到和原研及进口药同等质量，从理论上来说，同质应该同价，这意味着原研药享有的远超过国内仿制药同类药品价格的超国民待遇将取消。仿制药和原研药应该具有相同质量和相同的医保报销价格。对于低价药来说，通过一致性评价药品质量的提升，从而有充分的理由提高药品价格，一方面确保了企业合适的利润，另一方面也保障了医院短缺药的供应。此外，通过一致性评价，意味着医院医生开药不用再担心药品质量，药品市场集中度的提升，无形中也减少了企业为了进入医院提高处方量的寻租行为，有利于医疗环境的净化。
5 思考及应对策略
仿制药一致性评价，对于国家来说，需要进一步完善法律法规体系，建立激励机制，乃至考虑编制我国的相关橙皮书[4]。
5.1 大型企业建议
对于资金和研发实力较强的企业来说，从品种重要性的角度，建议BCS 分类1 类和3 类的品种绝大部分都开展一致性评价；对于那些需要做生物等效性试验或者临床试验的品种，则分两种情况分别对待，市场容量大的品种或为本企业的拳头品种，也建议优先开展一致性评价，以便于抢占市场先机；对于市场容量小的品种或者对企业贡献非常小的品种，则考虑保持现状或战略性放弃的防御性策略。从品种紧迫性的角度，优先开展基药和拳头品种一致性评价，其次安排非基药和一般性的品种。同时，建议大企业，仔细评估开展一致性评价的制剂出口的可行性，以同一个药学研究和临床试验，分别整理资料申报一致性评价和制剂出口注册，一举两得。此外，建议大企业关注企业间海外并购整合的机会，在行业变革中力争做强做大。
5.2 小企业建议
而对于实力较弱的企业来说，建议只选择部分市场容量大的品种或本企业的主打品种，开展一致性评价；至于其他品种则需要根据企业研发人力和财力情况、一致性评价的难易程度、投入费用情况等综合考虑，那些市场容量小而投入又大品种果断观望或放弃。同时，建议小企业利用空余的产能，运用上市许可持有人制度试点，积极寻找委托加工的机会，以解决一致性评价政策有可能导致的产能过剩。
不管是大企业还是小企业，一致性评价的首要目标是相同的，那就是抢先通过一致性评价，因此必须充分利用外部高效率的研发机构开展一致性评价的药学研究，积极联合CRO公司布局抢占临床基地资源，加快推进生物等效性试验和临床试验。
关键词：仿制药；一致性评价；临床试验；生物等效性试验；