近年来，我国生物等效性研究质量得到了很大程度的提升，但近期提交的申报资料中陆续出现不合理剔除“离群值”等的问题，如何对这些新问题做出科学合理的评价是我们审评当前阶段面临的新的挑战。 一、离群值的判定 生物等效性研究中，离群值通常为一个或多个血药浓度测定值或药代动力学（Pharmacokinetics，PK）参数与研究中其他受试者相应结果明显不一致的数据。 如在血药浓度检测过程中有时会出现一个或多个浓度点远远高于或低于前后浓度点的情况，即通常所说的“跳点”。 PK参数异常主要表现为一个或多个受试者服用某一制剂（受试制剂或参比制剂）后的药时曲线下面积（Area under the curve，AUC）或最大血药浓度（Cmax）与另一周期或其他受试者的结果相比差异较大。 离群值的出现可能是制剂质量不均一、试验过程中出现方案偏离或样本检测时的操作失误等原因造成的。但是，由于离群值是在样本检测完成、甚至是统计分析完成后发现的，也可能存在研究者主观判定因素。 二、出现离群值的原因 1. 制剂质量问题 试验所用制剂可能存在批内或批间均一性差的情况，例如，受试者服用某种缓释制剂而产生不寻常的高或者低的响应，这种离群值的出现可能是由于缓释制剂质量不均一，导致在某个或某些受试者出现剂量突释或由于包被因素阻止药物的溶解而产生制剂释放异常。 2. 方案偏离导致的离群值 由于试验过程中受...
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2018
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6月8日，国家药品监督管理局发布了《2017年度药品检查报告》的公告。各大药品工业企业肯定比较好奇，与《2016年度药品检查报告》相比，国家药品监督管理局到底有哪些变化呢？ 2017年，原国家食品药品监督管理总局组织开展药品注册生产现场检查、仿制药一致性评价现场检查、药品GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查及国际观察检查共计751项，相较于2016年，增长率高达74%。 其中仿制药一致性评价检查属于新增业务，原研地产化产品也属于此检查范畴。根据报告，拜耳医药的尼莫地平片和阿卡波糖片，西安杨森的利培酮片、盐酸氟桂利嗪胶囊、多潘立酮片都已经原研地产化。 据悉，2017年共有68个药品注册生产现场检查任务，完成现场检查报告45个，其中通过42个，占比93.3%；不通过3个，占比6.7%。批准上市前药品GMP符合性问题较多，说明企业在药品研发过程中质量管理体系建设比较薄弱，对药品GMP的符合性关注不够。2017年度发现企业存在研发过程中生产质量管理规范执行不足、偏差及超标调查不充分、工艺验证不科学等问题。 对企业的启示 从《2017年度药品检查报告》中，可得2017年现场检查发现的问题中，生产企业申报资料不真实、数据无法溯源等数据可靠性问题已不再突出。这与2017年度注册生产现场检查任务大部分通过了临床试验数据核查、企业在研发过程中对数据可靠性问题普遍提高...
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2018
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日前国务院发布《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》（简称《意见》）提出，优化仿制药的流程、一致性评价工作等政策，鼓励国内优质仿制药企业，促进仿制药研发，提升仿制药质量疗效，提高药品供应保障能力。 5月22日，国家药品监督管理局公布第四批通过仿制药一致性评价名单，至此，通过一致性评价已有41品规。其中，属于289基药目录的有12个。 如何理解仿制药？ 仿制药是相对于原创药而言的一类基于仿制于原研药的药品，其与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，即指与商品名药在剂量、安全性和效力 (不管如何服用)、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。在医药发达国家，这两种药是并存的，一般人也对两种药物有较清晰的认识，在选择则和使用上，药剂师扮演了重要角色。 仿制药之所以流行和普及，主要与仿制药与原研药在价格上存在较大的差异有关，因为一个原研药的研制周期很长和研发投入风险非常巨大。各国对创新的原研药都是提供大力支持、鼓励和保护的，常见的措施就是给予原研药专利保护和提供知识产权保护时间。如化学类的创新性原研药的专利保护期一般会在20年左右，而生物类创新性的原研药物的专利保护期更长，一般将在25年以上，这会极大保护药品研发创新者和企业投入的动力，也是人类在与疾病的斗争中，战胜疾病的力量源泉。但创新药一旦过了保护期，其他国家和地区即可生产类似的药品，即生产仿制药。 ...
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2018
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随着2018年底的一天天到来，药物临床试验登记平台的数据越来越多，根据该平台显示，截至到2018年05月19日，共有登记号5755条，其中，涉及289项目的有308条。308条登记号的试验状态分三种：进行中的有228个，占总和的74.0%；已完成的有76个，占总和的24.7%；主动暂停的有4个，占总和的1.3%。 每月首次公示登记号数 笔者根据首次公式日期整理了2017年01月至2018年05月中每月公示日期数，见下图： 从上图中可看出，2017年12月之后，每月数量均较高，2018年04月的数量达到了43个。 登记号数前10的药物 308条药物临床试验登记号中，登记号最多的10种药物如下图： 登记号最多的为苯磺酸氨氯地平片，有30个登记号，其中，江苏黄河药业股份有限公司已通过质量和疗效一致性评价；头孢呋辛酯片登记号数有13个，国药集团致君(深圳)制药有限公司已通过质量和疗效一致性评价；硫酸氢氯吡格雷片登记号有12个，深圳信立泰药业股份有限公司已通过质量和疗效一致性评价。 前5家申请数目最多的企业 308条药物临床试验登记号共涉及289家申请企业，其中申请数目前5家的企业如下图： 申请数最多的为山东新华制药股份有限公司，共8个登记号。排名数前5家企业中共完成的数目有5个，其中，根据数据显示，石药欧意的卡托普利片目前处于“在审评审批中”状态。 承办数目最多的前5家...
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2018
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临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 而临床试验又分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，应当进行I、II、III期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行II期和III期临床试验或者仅进行III期临床试验。今天，临床试验机构-桐晖药业小编来跟大家说说四期临床试验分别是什么，试验的目的又是什么。 I期临床试验 I期临床试验即是指将初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观测人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 试验目的： 1、观测健康志愿者（或患者）的安全性或毒性； 2、药代动力学； 3、评价耐受性，确定最大耐受剂量。 II期临床试验 II期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者治疗作用和安全性，了解患病人群的药代动力学情况，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 试验目的： 1、观测少数患者的有效性及受益/风险比 2、确定最小耐受剂量 III期临床试验 在I、II期研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价受益与风险关系，即是称为III期临床...
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2018
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根据中国产业信息网数据，近10年来全球药品销售保持3%-6%的增速。其中发达国家和地区的医药市场增速将放缓至1%～4%，中国2012-2017年期间，医药市场年复合增长率达到14%-17%。 2007 年至2016 年，我国化学原料药行业的主营业务收入从1,467 亿元增至5,035 亿元，年复合增长率达14.69%。 由统计数据可见全球仿制药市场的增长率比全球药品市场整体增长率高出大约4%-8%的幅度。我国整体医药原料与制剂较均衡，但是我国的原料药主要是以以大宗原料药为主。大宗原料药在原料药中比重占据超过70%，以抗生素、解热镇痛药物、维生素、皮质激素为首等大宗原料药占据了大部分的市场份额。 近年来我国大宗原料药出口额出现连续负增长，我国环保压力增加了原料药企业的成本，“限产令”的持续加码，这就要求这些大型的原料药企业进行产业升级，向高毛利的制剂领域进军。同时，随着全球老龄化、医药消费等方面的变化对医药制剂需求的加大，大型原料药厂商正加快向制剂行业的转型升级。 原料药行业发展趋势分析 可见大宗原料未来乏力，特色原料药将是国内原料药行业最大增长点，这里面原因有四个： .自2012 年来，全球到期的原料药专利达到了一个高峰期，大量的仿制药物进入了市场，而且这种情况未来会越演越烈。 .仿制药价格低，极具市场冲击力。 .人口老龄化严重，市场需求增加。 .基础科学进入了瓶...
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2018
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固体制剂陆陆续续出台了参比制剂的目录，现在注射剂一致性评价如火如荼地进行了，怎么选择参比制剂也是我们比较关注的，今天参比制剂一次性进口服务公司-桐晖药业小编和大家回炉再学习参比制剂的选择依据。 很多注射剂因年代久远，可能原研都已经退市了，或者规格与参比制剂不一样，或者国内特有的品种，譬如消旋山莨菪碱注射液等，这些都还比较难选。 除此以外，我们选择的时候，可能还需要注意以下几点： （1）一个品种可能不止一个参比制剂,不一定是标准答案 现在CFDA公布的参比制剂里，有的品种同时选了原研和国际公认同种药物，如阿奇霉素片，选TevaPharma B.V.和Pliva Croatia Ltd.两家的产品均可作为参比制剂。 （2）选参比制剂时需注意适应症 以硫酸羟氯喹片为例，在美国FDA橙皮书数据库可以查到参比制剂是Concordia公司的PLAQUENIL? 在英国可以查到赛诺菲在1997年的4月27日也上市了该品种，商品名一致。按照时间来算，这个Concordia公司的硫酸羟氯喹片应该算是原研，但是看说明书的适应症确实不同的。 Concordia公司申请的是疟疾，英国的赛诺菲申请的是红斑狼疮、类风湿性关节炎。 下面是对相应四个相关指导原则的学习笔记： 一、总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告 1、 原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内...
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2018
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CFDA已经先后3批公布了29个通过一致性评价的药品（按品规计），对应通过一致性评价的化学仿制药药品注册文号29个，这个数字在需要进行一致性评价的数万个药品注册文号面前可以说少得惊人。而在289品种对应的17740个多文号中，目前已经完成和年底前能够完成一致性评价的文号数量更是极其不乐观。今天在此，一致性评价服务机构-桐晖药业小编分享来自医药魔方的一篇文章，此文是对一致性评价的申报审批情况进行总结，供业内参考。 截至2018年5月15日，CDE公示的一致性评价任务共149条（按受理号计），共涉及74个品种，75家企业。这149个受理号截至目前共有35个通过（其中29个已经由CFDA陆续对外公布），38个发补，3个不批准，73个在审评。149个一致性评价申请的审批结果 从CFDA的审批节奏上看，企业在2017Q3提交的41个一致性评价申请，已经有27个经审评审批后通过一致性评价，有12个发补，另有2个不予批准。其他各季度的申请和审批情况见下图。一致性评价的审批节奏 下面从具体品种层面分析一下一致性评价的完成情况。由下表可以发现，已经有5个品种有2家企业通过一致性评价（注：不考虑按照新4类审批视同通过一致性评价的品种，下同），有14个品种有1家企业通过一致性评价。这些品种基本上也都是市场空间好，企业比较重视，竞争比较激烈的品种。149个一致性评价申请的品种情况 从企业层面看，1...
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2018
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临床研究都包括哪些类型？ 临床研究的目标是评估正在开发但尚未获得批准的研究性药物、新药或设备的安全性，有效性和/或作用机制。也可以调查已经批准但尚需进一步研究的药物，医疗器械，通常涉及长期效应或成本效益。临床研究主要分为两大类，临床试验(也叫作干预性研究)、观察性研究。第三种研究叫做拓展性临床试验。 干预性研究 干预性研究是指：在临床试验中，参与者根据研究者制定的研究计划或方案接受具体的干预措施。这些干预措施可能是医疗产品，如药物或设备；治疗方法；或改变参与者的行为，如饮食。临床试验通常采用新的医疗方法与已有的标准方案，不含有效成分的安慰剂或不进行干预对比。一些临床试验比较了可用的干预措施，当正在研究新药或新方法时，通常不知其对疾病治疗是否会有帮助，有害或与可用替代方案(包括不干预)相同。研究者试图通过测量参与者的某些指标来确定干预措施的安全性和有效性。例如，抗癌新药依据化疗、靶向、免疫抑制剂不同的抗癌作用机制来设计这些预测指标如何使用，抗癌靶向药物的Ⅰ期临床试验以生存获益相关指标ORR、DOR来预测药物疗效，一些靶向药物的ORR确并没有转化为生存获益(PFS或OS)，ORR与PFS和OS相关性不及化疗药物。ORR 的另一个特点是只能预测疗效，不能预测副作用。而PFS 包括死亡，更好地反映了药物毒副作用，因此与OS 有更好的相关性。Ⅱ、Ⅲ期临床试验(干预性研究)主要以生存获益...
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2018
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