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文章来源：中华放射学杂志,2019,53(7):539-544
作者：中华医学会放射学分会磁共振学组 中华医学会放射学分会质量控制与安全工作委员会
摘要
目前普遍认为钆对比剂是安全的，但仍有极少数患者会出现严重不良反应。基于肾源性系统性纤维化及脑部钆沉积等新证据的出现，中华医学会放射学分会磁共振学组、质量控制与安全工作委员会的专家在参考国内外指南及相关文献的基础上，结合我国实际情况，制定了本版专家建议。本建议中叙述了钆对比剂的分类和理化特性，提出了临床安全性应用的基本原则，总结了肾源性系统性纤维化等钆对比剂相关不良反应，对肾功能不全、妊娠、哺乳、儿童等特殊人群的应用进行了推荐，并就钆对比剂的脑沉积问题提出了建议。
自20世纪80年代以来，MRI技术已逐渐成为临床广泛使用的重要影像学诊断手段。1987年，美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了首个用于MR增强检查的钆对比剂（gadolinium-based contrast agent，GBCA）——钆喷酸葡胺（gadolinium-DTPA，Gd-DTPA）上市。迄今为止，全球范围内已经有9种钆对比剂上市。目前普遍认为钆对比剂是安全的，但仍有极少数患者会出现严重不良反应。肾源性系统性纤维化于1997年首次在美国发现，2000年首次在杂志上报道[1]，2006年发现肾源性系统性纤维化与线性钆对比剂注射存在相关性[2,3]。2014年首次报道了脑部T1高信号可能与多次应用钆对比剂相关[4]。近年来，日本医药品医疗器械综合管理机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）、美国放射学院（American College of Radiology，ACR）、欧洲泌尿生殖放射学会（European Society of Urogenital Radiology，ESUR）等相继更新并修订了钆对比剂临床应用的指南。
基于新观点和新证据的出现，中华医学会放射学分会磁共振学组、质量控制与安全工作委员会的专家在参考中国《对比剂使用指南》第1版[5]、ESUR《对比剂指南》第10.0版[6]、ACR《对比剂指南》第10.3版[7]等国内外指南及相关文献的基础上，结合我国实际情况，制定了本版《钆对比剂临床安全性应用中国专家建议》，旨在提高钆对比剂安全应用的意识，提升钆对比剂安全应用的水平，为广大放射科医务工作者应用钆对比剂提供指导。
钆对比剂的分类和理化特性
钆对比剂根据其化学结构，可分为线性螯合物和大环状螯合物2类[8]。理论上讲，线性对比剂中的配体是"开环的"。而大环状对比剂中，Gd3+被"固定"在配体周围[9]。根据Gd离子状态的不同（电荷的不同）分为离子型和非离子型。钆螯合物自身的稳定性本质上来说来自Gd3+与其配体之间的电荷作用，而其电荷作用的强弱与其配体的离子化程度（碱性）相关，相对于非离子配体，离子配体有更多的负电荷与Gd3+发生更强的电荷作用力。
全球目前临床使用的9种钆对比剂及其相关药代动力学特征见表1。
钆对比剂有两个稳定性指标，动力学稳定性及热力学稳定性。动力学稳定性是表征钆螯合物解离的速度，即钆游离的速度。在体内复杂的生化条件下，存在多种金属离子（Ca2+等）和配体化合物（蛋白质等）的环境中，Gd3+会与其他金属离子发生置换反应，配体也会与其他蛋白质、磷酸等交换转移，从而导致螯合物的解离，大环状螯合物由于其构型更加刚性，包覆紧密，不容易与其他金属离子和配体化合物交换，因此大环状螯合物比线性螯合物的动力学稳定性高[8,9,10]。热力学稳定性是表征体内游离钆及钆螯合物的数量，与清除率相关。热力学稳定性主要与线性钆对比剂相关，通常用热力学稳定常数进行衡量。离子型线性钆对比剂的热力学稳定常数高于非离子型线性钆对比剂[10]，说明非离子型钆对比剂更容易在体内滞留。大环状钆对比剂的稳定性基本相当。钆对比剂的稳定性越高，相关的不良反应越少。不同类型钆对比剂综合稳定性由高至低排序如下：大环状对比剂>离子线性对比剂>非离子线性对比剂。
钆对比剂的临床安全性应用
既往应用钆对比剂出现过中重度不良反应的患者、肾功能不全的妊娠患者和哺乳患者、钆对比剂说明书中规定禁用的其他情况的患者，均禁止使用钆对比剂。急性肾功能不全的患者、终末期肾功能不全且未进行规律透析的患者，禁止使用线性钆对比剂。既往应用钆对比剂出现过轻度不良反应、过敏性疾病、对一种或多种过敏原产生重大过敏反应、不稳定性哮喘、慢性轻中度肾功能不全患者，需要慎重使用钆对比剂。使用钆对比剂之前，必须签署知情同意书，按照产品说明书确定使用的范围和剂量。患者签署知情同意书时，医务人员应主动询问患者有无肾功能不全等病史。需要反复多次进行影像学检查的患者，应注意钆对比剂使用的间隔时间问题。一般建议使用间隔时间为7 d。
钆对比剂的不良反应
钆对比剂的不良反应分为急性、迟发和极迟发不良反应。临床使用钆对比剂不良反应发生率较低，Behzadi等[11]的一项荟萃分析中纳入了716 978例注射过钆对比剂的患者，总的急性不良反应发生率为9.2/10 000，严重急性不良反应的发生率为0.52/10 000。
一、急性不良反应
钆对比剂急性不良反应见于对比剂注射后1 h内。常见症状有恶心、发热、胸闷、咳嗽、荨麻疹、味觉改变等，大多可自行缓解。较为严重的不良反应罕见，偶发血压下降、心率异常、呼吸困难、支气管痉挛、喉头水肿、休克等症状。根据Behzadi等[11]的荟萃分析结果，急性不良反应中81%为轻度，13%为中度，6%为重度。其中，大环状对比剂出现急性不良反应的几率高于线性对比剂，这与其大环状结构、蛋白质结合以及离子状态有关。建议患者注射对比剂后，留院观察20~30 min才能离开[7]。
对所有使用钆对比剂的患者，都应做好应对急性不良反应的准备，准备好用于抗过敏性休克和心肺复苏的药物和设备（如氧气、肾上腺素、抗组胺药物、阿托品、地塞米松、β2-受体激动剂气雾器、生理盐水、抗惊厥药物、血压计、吸痰设备、简易呼吸器等）。
二、迟发不良反应
钆对比剂的迟发不良反应见于对比剂注射后1 h至1周之间。常见症状有恶心、呕吐、头痛、肌肉疼痛、发热等。
三、极迟发不良反应
钆对比剂的极迟发不良反应见于对比剂注射1周以后。肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）是一种以广泛的皮肤和结缔组织纤维化为特征的严重全身性疾病，导致四肢皮肤的增厚和硬化，造成关节固定和挛缩，严重者可致死。该病1997年被发现，2000年由Cowper等[1]首次报道。2006年，奥地利和丹麦的两项研究结果显示NSF与含钆对比剂暴露相关[2,3]。NSF可以发生在使用对比剂后2~3个月，数年以后发生者很罕见。
钆对比剂导致NSF的风险因素包括：（1）患者因素：肾功能减低，尤其是肾小球滤过率<15 ml·min－1·1.73 m－2的透析患者。（2）对比剂相关因素：绝大多数NSF报道与钆双胺相关，严重肾功能不全患者注射钆双胺后NSF发生率为3%~18%[6]；钆弗塞胺和钆喷酸葡胺也有NSF的报道，严重肾功能不全患者使用钆喷酸葡胺后NSF发生率为0.1%~1.0%[6]；注射剂量越多，风险越大，但也有单次剂量注射发生NSF的报道。
四、其他
临床使用过程中还需注意，对比剂注射部位可能出现对比剂外渗，个别患者可能引起皮下对比剂潴留，造成皮下组织肿胀、疼痛、麻木感，甚至溃烂、坏死等；极个别患者可能发生非感染性静脉炎。
钆对比剂在特殊人群中的使用
一、肾功能不全患者
根据2012年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南[12]建议，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的判断标准为：肾小球滤过率<60 ml·min－1·1.73 m－2或出现肾损害的标记物，以及既往病程>3个月可诊断CKD。
根据2007年急性肾损伤网络专家组（acute kidney injury network，AKIN）[13]建议，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的判断标准为：如果在肾毒性事件后48 h内发生下列情况之一，则进行AKI的诊断：（1）血清肌酐升高≥0.3 mg/dl（>26.4 μmol/L）；（2）血清肌酐的百分比增加超过50%（高于基线的1.5倍）；（3）尿量降至0.5 ml·kg－1·h－1，至少6 h。估算的肾小球滤过率≤30 ml·min－1·1.73 m－2的肾功能不全患者，需谨慎使用钆对比剂，如必须使用，需采取必要的预防措施。对于常规执行隔天透析的患者，使用钆对比剂后推荐连续2 d透析。不同肾功能的患者，钆对比剂的使用推荐见表2。
二、妊娠患者
目前尚不清楚钆对比剂对胎儿的影响，因此，妊娠患者和备孕患者应当谨慎使用钆对比剂。只有当增强MR成像检查对妊娠患者或胎儿明显利大于弊时，才考虑使用。对于必须使用增强MR成像检查的妊娠患者，应选择大环状对比剂，并根据说明书使用足以获取诊断结果的最低剂量。
三、哺乳患者
哺乳患者使用钆对比剂后，仅有非常少量的钆对比剂会通过乳汁排泄并被婴儿摄取[14]。如果担心微量钆对比剂对婴儿的影响，可以舍去注射钆对比剂后12~24 h内的乳汁。24 h后可以正常进行母乳喂养。
四、儿童患者
儿童钆对比剂的使用标准和成人基本一致，但在评估血清肌酐等指标时，必须应用和具体年龄相对应的正常值。儿童处在不断发育状态，机体生理功能并不完善，在接受MR检查时具有特殊性，建议使用大环状钆对比剂。在满足临床需要的前提下，应依照说明书适应证选择钆对比剂，根据儿童的年龄和体重调整钆对比剂用量，并尽可能减少钆对比剂重复使用。
为了降低钆对比剂在儿童中的潜在风险，Bhargava等[15]总结了儿童使用钆对比剂的注意事项，如精确计算对比剂用量、注射对比剂前后使用足量生理盐水清洗静脉注射管。此外，需对儿童肾脏功能进行评估，对确定有肾功能异常、正在使用具有肾毒性的药物、脱水、全身性复杂性疾病、接受碘对比剂24 h以内的儿童，应慎重使用钆对比剂；对患有严重肾功能不全的儿童，应禁用钆对比剂。
钆对比剂的脑沉积
2014年Kanda等[4]研究发现，经历过至少6次钆对比剂增强MR检查的患者，与那些未使用过钆喷酸葡胺或钆双胺检查的患者相比，前者脑内核团的信号改变明显高于后者。1年后Kanda等[16]发现，T1WI上齿状核高信号与线性钆对比剂有相关性（P<0.01），而与大环状钆对比剂无相关性（P=0.875）。Radbruch等[17]的研究得出了同样的结论，使用大环状对比剂钆布醇和钆特酸葡胺超过20次后，齿状核信号仍没有增加。Weberling等[18]研究发现，使用钆贝葡胺增强扫描后，齿状核脑桥和齿状核-脑脊液的信号均出现有统计学意义的升高。国内专家也一直关注钆对比剂脑沉积的情况，并得出了类似的结论[19,20]。总之，线性对比剂比大环状对比剂更易于发生脑内钆沉积，相关现象值得进一步研究。
这些发现使得人们开始考虑脑内钆沉积是否会造成某种危害以及对钆对比剂的谨慎使用。脑内钆沉积的临床和生物学意义目前并不清楚。有学者认为，脑内的钆沉积与其在人体内化学不稳定性、去螯合化以及脑内特定易损伤的部位等机制有关[21]。在动物模型中并未发现钆暴露的任何危害，在短时间内多次注射钆对比剂进行重复检查的动物模型亦未有行为学异常的报道[22,23]。临床研究中也未见相关神经症状的报道[24]。因此，需要前瞻性、长期地研究观察脑内钆沉积的危害。
中国的影像学专家已经关注到了MR对比剂的安全性隐患，考虑到了患者的用药安全，所以选择钆对比剂时，应考虑包括药代动力学、弛豫率、检查效能、潜在的不良反应、患者的年龄、需要重复检查的概率和检查的成本等多种因素。区分高危患者，延长重复使用钆对比剂的间隔时间，有助于增加对比剂应用的安全性。此外，目前没有证据显示脑内钆沉积有害，脑内钆沉积并无已知的风险。鉴于线性对比剂风险的高度不确定性以及已经证实的益处，线性对比剂在现有情况下仍可以使用。对于中重度肾功能不全的患者、儿童患者，推荐升级使用大环状钆对比剂进行增强MR检查。
专家共识编写组名单（按照姓氏拼音顺序排序）：
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朱 力（宁夏医科大学总医院）
朱 铭（上海交通大学医学院附属儿童医学中心）
参考文献（略）