一、原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段

　　1、确定目标化合物

　　通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作，确定拟研发的目标化合物。

　　2、设计合成路线

　　根据目标化合物的结构特性，参考国内外相关文献，综合分析，确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。

　　3、制备目标化合物

　　通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究以及药理毒理和临床研究提供合格的样品。

　　4、结构确证

　　使用物理和化学方法，确证目标化合物的结构（参见 《 原料药结构确证研究的技术指导原则 》 ）。

　　5、工艺优化

　　综合考虑原材料获得的难易程度、工艺路线的反应条件、环保和安全、产品的纯化等对生产工艺进行优化。

　　6、中试研究和工业化生产

　　通过对中试和工业化生产工艺的研究，确定稳定、可行的工艺，为药物进一步研发提供符合要求的原料药。

　　二、原料药制备研究的基本内容

　　1、工艺的选择

　　药物制备工艺选择的目的是通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。对所采用的工艺进行初步的评估，也为药物的技术评价提供依据。对于新的合成化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析，确定适宜的合成方法。对于通过微生物发酵或从动、植物中提取获得的原料药，经对原材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保要求等，确定一条产品质量可控、收率较高的工艺路线。

　　2、起始原料和试剂的要求

　　2.1 起始原料的选择原则

　　起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。

　　2.2 试剂和溶剂的选择

　　一般应选择毒性较低的试剂，避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以利于在生产过程中对其进行控制，有利于劳动保护。有机溶剂选择的详细内容参见 《 化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则 》 。

　　2.3 内控标准

　　由于制备原料药所用的起始原料、试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂应制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。

　　一般内控标准应吸点考虑以下几个方面：

　　( 1 ）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；

　　( 2 ）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；

　　( 3 ）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；

　　( 4 ）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求；

　　( 5 ）对于不符合内控标准的起始原料和试剂，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。

　　通常，在工艺稳定的条件下，所采用的起始原料，试剂的质量也应相对稳定。

　　3、工艺数据的积累

　　在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺反复进行试验和优化，以获得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺。在这个重复完善的过程中，积累充足的实验数据对判断工艺的可行性具有重要意义，同时也为质量研究提供有关信息。因此，在药物研发过程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，尽可能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的分析，作出合理的结论。充分的数据报告也将有利于药品评价者对原料药制备工艺的评价。需要说明的是，数据的积累贯穿于药物研发的整个过程。

　　工艺数据报告应包括对工艺有重要影响的参、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关数观物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点。工艺数据报告一般分为临床研究和生产两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。

　　4、中间体的研究及质量控制

　　在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是不可缺少的部分，对稳定原料药制备工艺具有重要意义，为原料药的质量研究提供重要信息，也可以为机构确证研究提供重要依据（参见 《 原料药结构确证研究的主指导原则 》 ）。一般来说，由于关键中间体对终产品的质量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制十重要。对于新结构中间体，由于没有文献报道，其结构肠对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产的结构确证具有重要作用。对于一般中间体的要求相对简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品机构确证研究的需要，有必要对己知结构中间体的结构进行研究。需要说明的是，中间体的质量控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。

　　4.1 新结构的中间体

　　一般情况下应对其结构进行确证，并对理化常数、质量控制（定性、定量）进行研究。结构研究：一般应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱和氢谱，必要时进行二维相关谱）和质谱等研究，以确证该中间体的结构。理化常数研究一般包括熔点、沸点、比旋度、溶解度等。

　　质量研究一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。

　　4.2 已知结构的关键中间体

　　一般情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。理化常数测定一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等，并与文献报道的有关数据比较。质量控制一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。

　　结构研究：如果因终产品确证需要，应对其机构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。

　　4.3 已知结构的一般中间体

　　一般情况下应对其理化常数进行研究，并与文献资料进行比较，同时还应对其质量进行研究，并根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。理化常数测定一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。质量研究一般包括：采用TLC、HPLC、GC等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。

　　4.4 中间体的再精制

　　对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。

　　5、工艺的优化与中试

　　在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺能否工业化的关键。

　　原料药制备工艺优化与中试的主要任务是：

　　(1）考核实验室提供的工艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产

　　(2）确定所用起始原料、试剂以及有机溶剂的规格和标准；

　　(3）验证实验室工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；

　　(4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；

　　(5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的分析方法、质量标准；

　　(6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；

　　(7）提出“三废”的处理方案；

　　(8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。

　　一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。从动、植物中提取的有效单体和通过微生物发酵获得原料药的实验室研究和中试与合成药物相关单元操作要求基本相似。在工艺优化和放大过程中，中试规模的工艺在药物技术评价中具有非常重要的意义，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基础。药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。原料药的工艺优化是一个动态过程，随着工艺的不断优化，起始原料、试剂或溶剂的规格、反应条件等会发生改变，研发者应注意这些改变对产品质量（如晶型、杂质等）的影响。因此，应对重要的变化，如起始原料、试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品质量的影响，以及可能引入新的杂质情况进行说明，并对变化前后产品的质量进行比较。

　　6、杂质的分析

　　原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有全面的认识，为终产品的质量研究提供信息。这里所述的杂质不包括终产品的降解物。

　　制备过程中产生的杂质主要有：

　　( 1 ）起始原料引入的杂质

　　( 2 ）副产物，如异构体

　　( 3 ）副反应产生的杂质

　　( 4 ）残留溶剂、试剂和中间体

　　( 5 ）痕迹量的催化剂

　　( 6 ）无极杂质

　　杂质的研究参见《 化学药物杂质研究的技术指导原则》 。

　　7、“三废”的处理

　　在原料药制备研究的过程中，“三废”的处理应符合国家对环境保护的要求。在工艺研究中需对可能产生的“三废”进行考虑，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。

　　8、工艺的综合分析

　　在原料药制备研究的过程中，工艺的综合分析是重要内容之一。通过综合分析可以使药物研发者对整个工艺的利弊有明确的认识，同时也有利于药品的技术评价工作。药物研发者在以上研究的基础上，经对实验室工艺、中试工艺和工业化生产工艺这三个阶段的深入研究，应对整个工艺有较全面的认识，从而对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。

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