近日，合全药业原料工艺研发团队与阿斯利康（AstraZeneca）在美国化学会（ACS）刊物The Journal of Organic Chemistry（JOC）在线发表题为“Exploration of a Nitromethane-Carbonylation Strategy during Route Design of an Atropisomeric KRASG12C inhibitor”的论文。JOC是有机合成领域的权威刊物之一。
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KRASG12C突变与肺癌有紧密联系。本篇文章所介绍的化合物1能特异结合在KRAS蛋白的GTPase结构域上的半胱氨酸残基，抑制KRASG12C的活性。由于KRAS蛋白在人体内的作用类似于分子开关，可激活或抑制下游一系列与癌细胞生长和繁殖相关的信号通路。化合物1作为KRASG12C的特异性抑制剂，针对治疗癌症具有潜在作用。
化合物1原路线可用于克级规模的API合成，但应用至大规模生产会面临：反应步数多、产率低、Gould-Jacobs高温（200℃）关环引起安全问题、以及需要超临界流体色谱分离等。基于此，合全原料药工艺研发团队与阿斯利康合作，对关键中间体哌嗪2和喹啉3的原路线进行了工艺优化，并最终实现了公斤级生产。以下将简要介绍研究团队如何解决这两个痛点。
1.减少官能团保护，优化氧化反应，实现安全放大、收率提高
原路线中，关键中间体哌嗪2需通过10步反应合成，总收率为10~15%。而在公斤级的合成中遇到诸如，选择性的脱Boc重现性较差、一些中间体难以分离纯化、以及收率低等挑战。
通过I2/NaBH4代替BH3还原酰胺，收率明显提升且后处理容易，得到的中间体7可直接连投到下一步上Boc保护得到中间体11。而为减少反应步数，研究人员通过优先TEMPO氧化醇得到羧酸，然后基于SOCl2/DMF的条件得到一个N-酸酐的结构，这样的设计方案减少了反应步数的同时，充分有效地利用了Boc官能团。最后N-酸酐的结构在甲醇中开环得到关键中间体哌嗪2。相比较原路线，新路线反应步数优化至7步，同时具有原子利用率高、纯化分离简单等优点。
2.避免高温反应带来的安全隐患以及超临界流体色谱分离步骤
关键中间体喹啉3在原有的合成路线中，需通过Gould-Jacobs高温（200°C）关环，然后经过Suzuki耦联反应得到阻转异构体，最终经过SFC分离得到。而出于安全和经济角度的考虑，研究人员便优先引进Suzuki耦联步骤得到中间体14苯胺，接着通过一系列手性酸筛选，确认（（+）-3-Br-10-CSA）拆分效果好，通过碘在苯胺中引入碘原子，以及插羰等一系列的反应得到关键中间体喹啉3。这种新的路线有效避免了高温反应带来的安全隐患，同时避免了费用高且耗时长的SFC分离步骤。
3.结语
该篇文章体现了合全药业原料药工艺研发团队又一次通过领先的技术平台能力，成功地重新设计并优化原料药分子合成路线。团队紧跟学术前沿研究，不断尝试，基于药品全生命周期管理与考量，最终设计出了一条全新的、可放大的、符合安全生产理念的新合成路线，在赋能客户项目的同时，也推动了API有机合成技术的进步
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