对于源自国内上市原研药品的参比制剂而言，这些变化信息应由相关企业通过补充申请递交。但是对于源自欧盟、美国或日本的参比制剂，相关的信息可能就不在可控的范围之内。
本文以源自美国橙皮书的盐酸替扎尼定片4 mg( 商品名: Zanaflex)为例，详细解析了其参比制剂信息变更的情况。
1.1 盐酸替扎尼定片4 mg 参比制剂
盐酸替扎尼定片4 mg 收录于2017 年7 月21 日发布的仿制药参比制剂目录( 第八批) ，商品名为“Zanaflex”，持证商为“Acorda
Therapeutics Inc. ”，来源为美国橙皮书。2017 年美国的橙皮书为第37 版，经查询确认以上信息与该版橙皮书一致，见表1。
1.2 相关法规基础
根据美国联邦食品、药品和化妆品法案( the federal food，drug，and cosmetic act，FD&C Act) 第510
节和美国联邦法规( code of federal regulations，CFR) 标题21: 食品与药品( title21: food and drugs)
项下§ 207 部分的要求，所有注册的药品企业，无论国内还是国外，应当通过电子递交的方式向FDA 提供现行的药品信息。
依据这些递交信息的特点，分别在国家药品编码( national drug code，NDC) 目录、FDA 标签库和每日医疗( DailyMed)
中公开，以便于公众、医疗专业人员和制药行业人员查询。
这些数据也为FDA
行使多项关键职能，如监管批准上市后的药品、潜在用户费用评估、生产现场检查、监控上市药品的短缺和可及性以及确定销售的药品是否经过审批等，提供了基本的依据。
1.3 FDA 批准的药品数据库( Drugs@FDA)
Drugs@ FDA药品数据库收录了自1939 年以来FDA
批准上市的大部分药品，并且可以查询1998年以来批准上市药品的具体数据，如包装说明书、标签、批准信、审评内容和其他信息等。
美国橙皮书收录了FDA 根据FD&C Act 确定了安全和有效性而批准上市的药物产品，纸质版一般1 年发布1
次，此后以月为基础发布变更的信息，并逐月累积。
如上所述，我国仿制药参比制剂目录( 第八批) 中盐酸替扎尼定片4 mg 参比制剂的信息源自2017 年的第37 版。
然而，以商品名“Zanaflex”为关键词在第38 版橙皮书中进行查询，我们发现该品种的持证商已经是“Covis Pharma Bv”，其新药上市申请(
new drug applications，NDA)号为“NDA020397”。基于以上信息，初步判断该参比制剂的持证商发生了变化。
2.1 Drugs@FDA 确认
进入FDA官方网站，点击标签'Drugs'—'Drug Approvals and '—'Drugs@FDA'。进入下面页面：
以“NDA020397”为关键词在“Drugs@ FDA: FDA 批准的药品数据库”中检索，确认该品种的持证商为“Covis Pharma
Bv”。
Drugs@FDA查询地址：
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
2.2 NDC 目录检索
在美国NDC是每个药品都有的独特的三段式的数字形式编号，用作该药品的通用标识号。NDC 号一般由10 位数字构成，用以标明该产品的厂商号( labeler
code ) 、产品号( product code) 和包装号( package code) 。如上所述，FDA 对企业所递交药品清单中的NDC
及相关信息进行整理和筛选，形成NDC 目录。 进入FDA官方网站，点击标签'Drugs'—'Drug Approvals and
Databases'—'National Drug Code Directory Search'。进入下面页面：
在选择类型下选申请编号，以“NDA020397”为关键词在NDC 目录中检索，可知目前市场上在售的该参比制剂主要有4 种，见表2。
由表2 可知，“Acorda Therapeutics，Inc.”生产的盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂将于2020年9 月30
日前终止上市，而“PD-Rx Pharmaceuticals，Inc.”生产的2 种盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂均为“Acorda
Therapeutics，Inc.”的重包装产品，相关查询方法可参考论文《美国重包装、重贴标和自有品牌经销药品的应用简介》，虽然终止上市时间目前未知，但是由于“Acorda
Therapeutics，Inc. ”的产品已不再供应，因此也应该在2020 年9 月30日前终止上市。
所以，2020 年9 月30 日后，美国市场上盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂主要由“Covis Pharma
Bv”供应。检索中国上市药品目录集数据库可知，我国目前尚无盐酸替扎尼定片4 mg
通过仿制药质量和疗效一致性评价。对于准备后续开展该品种一致性评价研究的企业，就需要充分考虑参比制剂的市场可及性。
2.3 DailyMed 产品标签库检索
进入DailyMed官方网站，页面如下图所示：
分别以表2 中的NDC 号“70515-594-15”和“10144-594-15”为关键词，在DailyMed 的产品标签库进行检索。以NDC
号“70515-594-15”为例进行检索，检索结果如下：
全部检索完成后，得到“Covis Pharma Bv”和“Acorda Therapeutics，Inc. ”所生产盐酸替扎尼定片( Zanaflex)
4 mg 参比制剂的包装，如图1 和图2 所示。
对比2 家企业的包装，可以发现除了企业名称和NDC 号发生变化外，其他内容和形式基本一致。企业网站信息查询表明，2家企业为业务发展伙伴关系。
美国DailyMed查询网址：
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed
3.1 建议
本文以源自美国橙皮书的盐酸替扎尼定片4 mg( 商品名: Zanaflex) 的持证商变更为例，详细解析了该变更在FDA
的监管状态。通过本文示例可知，基于各种法规因素和商业因素，参比制剂的信息不是一成不变的，FDA 对参比制剂进行动态管理。
而我国仿制药参比制剂目录的内容发布以后，缺乏跟踪各参比制剂源数据变化的明确措施。因此，建议相关监管机构能够建立有效机制，对于源自国外上市药品的参比制剂信息，进行动态管理，及时更新，促进一致性评价工作的顺利开展。
3.2 参考意义
在仿制药的研究开发和技术审评过程中，也会遇到所选择参比制剂信息与官方公布信息有偏差的情况。为了调查和研究出现偏差的原因，本文的示例提供了相应的方法和途径，可以供制药企业和技术审评人员参考。