导读：2017年，国家食药总局(2017年第77号公告)发布了仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查、生产现场检查、临床实验数据核查、有因检查4个指导原则，引起了业内的强烈反响!

至此，一次性评价绝大部分技术指导原则几乎已经全部发布，企业可以有针对性准备一致性评价资料了。本文对“生产现场检查指导原则”进行了分析。

为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)，进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价)申请的生产现场检查要求，保证药品检查质量，制定《仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则》。

指导原则对于检查员和被检查单位都具有重要意义。检查员依此指导原则进行一致性评价生产现场实地检查，确保检查工作顺利完成;被检查单位依此指导原则进行检查前准备。这项指导原则在大方向上能够统一检查人员与企业的认识。

指导原则在【程序】上，分国内检查和国外检查两种情况;在【基本要求】中提出了“真实性”、“一致性”、“数据可靠性”、“合规性”4个要求;在【检查要点】中明确了30项检查要点，涉及到申报资料(一)一致性、(二)物料系统、(三)生产系统、(四)QC与QA系统、(五)数据可靠性等5大方面。

一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。

这是对药品生产全过程的检查，主要依据包括：《仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则》、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》，甚至会体现出《药品注册现场核查管理规定》(国食药监注[2008]255号)的要求。通过实地确证，检查重点是申报资料的真实性、一致性和生产过程的GMP符合性。

(一)国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。

(二)国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心(以下简称核查中心)负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行检查;对进口仿制药品的境外生产现场进行抽查。

(三)省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内一致性评价药品的生产现场检查。

注：职责进行了明确，CFDA作为总负责进行统筹和监管，CFDI负责指导以及两种情况的检查工作，各省局负责省内的检查工作。

(一)国内仿制药品

1.申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时，同时提交生产现场检查申请，应包括《生产现场检查申请表》、《现场主文件》、《生产现场检查准备情况》，涉及多个生产场地的，应予详细说明。

注意：企业申报时要提交3份文件

1)《生产现场检查申请表》：《一致性评价生产现场检查申请表》与《药品注册生产现场检查申请表》的不同点包括：增加了批准文号、上市生产批量、现场检查批量、生产线取得药品GMP证书情况、认证范围、认证时间/上次接受现场检查时间、BE研究批情况、工艺验证批情况、近3年生产情况等。

2)《现场主文件》：现场主文件(Site Master File)内容包括企业总体情况，生产质量管理体系，人员，厂房和设备，文件，生产，质量控制，分销、投诉、产品缺陷与召回，自检等9个方面，也基本包括了《药品生产质量管理规范(2010年修订)》的全部章节内容，是一致性评价与药品注册生产现场检查明显不同的地方，一致性评价要求在现场检查前进行提交!SMF是厂房设施及质量体系的信息文件，是产品出口的注册文件之一，对于国内和国外企业在一致性评价时要求提供这份文件，是国际化检查标准要求的体现，这份文件能够展示一个企业的生产设施及生产活动，以证明该企业始终如一地按照适宜的质量管理体系进行管理，并符合GMP规范。这份文件也是一致性评价资料中最为核心的资料之一，需要引起重视。

3)《生产现场检查准备情况》：该部分内容在药品注册现场检查时往往不需要提交，但一致性评价要求提交。这部分资料主要针对的是该品种的情况，包括了人员、原辅料包材、生产线、共线品种、工艺验证、清洁验证、设备确认、中间产品质量控制、检验、稳定性考察、BE批产品生产情况、动态考核批计划安排、GMP执行情况及上次GMP检查缺陷整改等。

2. 申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产。

3. 省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。

应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情况的内容进行审核，并参考现场主文件基于品种的工艺和风险制定检查方案。与申请人沟通检查品种的现场生产安排情况，申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产，应当至少对每个申报品种(规格)的一个批次的动态生产情况进行现场检查。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知明确检查员、检查时间等信息，并要求申请人安排动态生产。

注意：明确检查时间为接收/受理申报资料后30日内，省局对《生产现场检查申请表》、《现场主文件》、《生产现场检查准备情况》资料进行审核，制定检查方案。通知被检查单位安排检查，每个品种(规格)1批。4.检查组一般由2-3名检查员组成，原则上至少包含1名药品GMP检查员。检查组按照检查方案开展检查，并完成生产现场检查报告(附2)。检查组现场对连续生产的三批产品进行抽样，应包含现场检查动态生产批次的产品，现场封签(封签样式详见附3)，填写《生产现场检查抽样记录单》(附4)、《生产现场检查抽样检验通知书》(附5)。由申请人将所抽样品及申报资料送一致性评价办公室指定的药品检验机构进行复核检验。

5.省级食品药品监督管理部门对《生产现场检查报告》进行审核。

检查人员可能由一名GMP专家、分析检验专家，审评专家组成。

一致性评价《生产现场检查报告》与《药品注册生产现场检查报告》基本相同。省局负责填写一致性评价《生产现场检查报告审核意见》。

抽样包括2批静态+1批动态样品。《生产现场检查抽样记录单》中应注意药品的外包装、保存条件、样品包装、数量等情况。《生产现场检查抽样检验通知书》中应注意复核检验的依据(中国/国外药典/局颁/自拟)、标准物质来源、参比制剂来源情况。

被检查单位将会收到《生产现场检查抽样记录单》、《生产现场检查抽样检验通知书》，连同样品、一致性评价申报资料交指定的药检机构进行复核检验。

6. 涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。

针对于变更处方工艺的情况，虽然提出补充申请，但却是按照一致性评价程序进行的，因此并不是完全参照补充申请的流程。

(二)进口仿制药品

1. 申请人提交生产现场检查申请时，应填写《生产现场检查申请表》及其附件，《现场主文件》、《生产现场检查准备情况》，涉及多个生产场地的，应予详细说明。

2. 核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查计划，组织生产现场检查。原则上在每五年内，对所有接收资料的企业/品种的现场检查覆盖率达到100%。

3. 境外生产现场检查工作参照《境外药品生产企业检查管理办法(试行)》组织开展。被列入境外检查计划的申请人，应当按照境外检查要求完成后续工作。

4. 境外生产现场检查结束后，核查中心将核查结果转交一致性评价办公室。

5. 涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。

要注意的是，进口仿制药品的境外现场检查参照《境外药品生产企业检查管理办法(试行)》组织开展。典型常见问题包括：国外企业部分企业不研究、不重视我国的药品相关法律法规，不按照相关规定进行药品生产和质量管理活动;国外企业对出口我国和出口其他国家的产品区别对待，降低产品的成本和质量控制要求;变更后未及时向我国药品监管部门申报或备案;有的企业以各种理由拒绝、拖延检查。

第二年检查数量不低于30%，五年内100%覆盖，这充分表明了CFDA检查的态度和决心，我们必须点赞!

(一)真实性

开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的真实性，禁止任何虚假行为。

CFDA对真实性问题是一票否决的观点。首先，应该从自身做起，保证科研数据的真实性，禁止弄虚作假行为，始终保持科学严谨的态度从事科研(企业文化);其次，应该建立起内部的质量管理体系(部门、制度、流程、SOP等)，建立一个专业、规范的内审和检查团队。第三，从研发到生产上市各个环节都涉及到真实性问题，企业应该具有识别真实性的能力，如重视供应商审计、重视内控标准建立的科学性合理性，能够对外购不合格物料和资料进行识别和分析等，提高抵御风险的能力。

(二)一致性

1.一致性评价的产品应当在取得《药品生产质量管理规范》证书的车间生产，用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、现场检查与所抽样品的生产以及拟供应市场产品的商业化生产的车间应当一致。

这里的核心词是“车间”，场地规定得非常具体。从研发流程角度顺序一般为：体外评价的产品(如药学研究)、生物等效性研究产品/临床研究产品、现场检查批产品(动态考核批)、拟供应市场产品(商业批)，有时有的批次可能是相同的。这些批次均要有一定的代表性。

2. 现场检查与所抽样品的生产批量应当与拟供应市场的商业化生产规模(批量)一致，并且与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产规模(批量)一致。

这里的核心词是“批量”，即一致性评价的批量不能过小，也不能过大，要把握好一个度。

3. 用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、现场检查与所抽样品的生产以及拟供应市场产品的商业化生产的工艺、处方、原辅料来源、生产设备应当一致。

这里的“生产工艺、处方、原辅料来源、生产设备”，即各种生产要素要“成熟”。一致性评价要考虑诸多因素，哪些是在过程中可能发生变化且不可控的，例如原、辅料来源的问题，如何在一致性评价中把这些可变风险降到最低?“工艺、处方、设备” 虽然是不变的、可控的，但也与原辅料属性密切相关，所以在一致性评价中可以进行不同厂家原料、辅料、包材的多批次对比研究，考虑到今后可能的变更/增加厂家来源等问题。

4. 涉及处方和生产工艺变更的，应经充分的研究和验证，确保药品商业化生产的可行性。必要时，可对研究现场开展延伸检查。

CFDA规定一致性评价过程中涉及处方和生产工艺变更的，要按相应的补充申请申报。在研究中，要结合相关变更的指导原则、现阶段的法规要求、审评要求等进行相关研究和验证，延伸检查往往涉及到原辅料、包材等。在完成药学对比后，可以进行BE备案、BE试验，进行申报。

(三)数据可靠性

应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久，并且采取必要的措施确保数据可靠性。

一项科学研究，可靠性或完整性的获得首先应是从上至下，至少应包括三方面，即科学严谨的设计、不造假的态度(文化)、保证不造假的措施(管理)。在科学合理的设计前提下，应坚持数据真实、可靠的原则，如欧美的ALCOA+CCEA。在态度正确的前提下，具体措施就是对记录的生成、修改、保存、备份、恢复和输出等数据生命周期内的所有操作进行管理。ALCOA+CCEA原则是非GMP和GMP监管的方向，不仅仅是官方符合性审核对记录完整性的基本要求，也是企业诚实守信的基础。监管政策正逐向欧美看齐，企业(部门)需要结合各自实际情况进行科学、系统的分析和研究，找出适合自己的方式，即使短期不能建立起来，也要坚持逐步完善。

(四)合规性

1. 一致性评价过程应当在符合药品相关法规和质量管理体系的条件下开展，并且具有相应的管理规程，确保工作受控、合规。

2. 一致性评价中涉及的生产和质量管理活动，应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的要求。

研发阶段中的多数过程是在非GMP条件下进行的，但是从现实和长远考虑，各种工作应该符合相关法律、法规、制度要求，研发部门应结合实际情况主动制定出较完善的质量管理体系和文件体系，并有相应的管理规程和制度，如哪些在非GMP条件进行，哪些在符合GMP条件下进行，哪些必须在GMP条件下进行。研发阶段制剂、分析实验室的“合规性”应该引起重视，如仪器校验、仪器使用SOP、对照品和参比制剂使用与保存、生产技术转移、分析方法转移与方法确认等，这些应与GMP规定相一致。

制剂产品生产企业中的生产和质量管理活动，肯定是要遵守《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求的。

合规性不仅仅是一致性评价检查的要求，从长远考虑企业应建立一套完善、可行并能够支持企业持续发展的合规体系。

(一)一致性

关注申报资料与药学研究、体外评价、生物等效性研究和临床研究及实际生产过程中原辅料及内包装材料的来源、成品处方与生产工艺、生产批量的一致性。

1. 生产所需的原辅料、直接接触药品的包装材料是否具有合法来源，是否与申报的生产商一致。如有变更，是否进行了相应的研究评价及验证，变更程序是否合规。

2. 生产工艺及处方是否与申报的工艺及处方一致。核对生产现场检查的动态生产处方工艺与申报资料处方工艺的一致性，检查生产批量与关键生产设备生产能力匹配性。

3. 生产批量是否与申报的批量一致。

4. 用于生物等效性、临床研究、体外评价的药品的生产过程应与生产现场检查的动态生产过程以及申报资料内容一致，相关数据、记录应全部保留并具有可追溯性。

一致性检查中与第四项规定基本一致。这一环节中最重要的就是要核实生产批量与企业真实设备的生产能力, 设备间是否匹配,是否给批量生产带来影响。企业应该根据自身的实际情况进行充分验证, 确认生产设施设备和具体的生产量之间的关系。

(二)物料系统

物料系统主要围绕物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程进行的检查。

1.供应商管理：是否对原辅料、直接接触药品的包装材料的供应商按照管理规程进行审计。检查原、辅料和包装材料的供应商审计规程、审计档案。企业要固定原辅料包材的来源和质量。

2. 原辅料和直接接触药品的包装材料等是否由符合相应岗位要求的人员验收和检验，是否按照相关标准操作规程(SOP)进行取样和检验，并出具检验报告书，是否制按规定复验。

检查原辅料和包装材料的检验记录和检验报告，如有内控标准应提供内控标准。如有委托检验，应符合相关规定，应特别关注批检验中是否有委托检验。通常原料检验必须按照法定标准检验。

3. 原辅料和直接接触药品的包装材料储存情况，是否制定合理的储存期限，以保证物料符合质量标准要求。

应特别注意原辅料的储存条件，如需要冷藏的、避光的、充氮的，储存条件应该满足要求标准规定。

4. 仓库物料与产品发出量、库存量与实际生产量是否吻合，物料退库和销毁情况。物料生产现场账物平衡情况。对库房帐物进行检查，如申报品种的台账、货位卡、初始包装等，与批生产记录中记录的一致性。

5. 参比制剂的来源及相关证明性文件是否符合要求。包括参比制剂来源的全部证明性文件、一次性进口相关证明性材料等。

(三)生产系统

检查主要围绕生产过程中生产工艺处方与申报资料一致性、近期的批生产记录及相关的物料发放记录、防止污染与交叉污染措施的有效性等。

关注生产环境、设备、设施是否符合品种生产的要求，关键生产设备生产能力是否与品种批量生产相匹配及相关的工艺验证情况。

1. 处方组成与生产工艺是否与申报资料一致。是否有相应的变更，变更是否进行了研究和验证。如有更变，对变更前后的工艺规程、批生产记录等进行对比，相关研究与验证资料和检查。

2. 厂房与设施、设备是否与品种批量生产匹配。重点是设备的匹配性问题，比如未在设备性能确认后进行工艺验证，导致工艺参数未在设备确认的参数范围内。

3. 批生产量是否与申报的/核准批量一致，是否与验证批次一致，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。重点是工艺验证数据是否全面合理。检查工艺验证方案、记录、报告。

4. 关键设备的使用时间与批生产记录是否一致。要关注设备的运行记录。

5. 批生产记录是否与申报工艺一致，批生产记录关键生产工艺参数是否在规定范围内。包括批生产记录、申报资料、工艺规程是否一致，记录是否在规定范围内。

6. 不同生产工序所得的产量及必要的物料平衡是否符合要求。

物料平衡计算目的是确认每道工序没有发生混淆、差错。物料平衡是否合理，能够反映生产是否正常，如有偏差能及早发现，并及时处理。尽管2010版GMP没有强制要求每步工序都应进行物料平衡，但每个工序都应尽可能的进行物料平衡的计算(有时也可以使收率)。为了得到合理的物料平衡，有时需结合法规限度和统计软件进行分析。

7. 是否有防止污染与交叉污染的措施、是否评估其措施有效性。

企业应有防止污染和交叉污染的相关管理程序，按人、机、料、法、环五方面进行核查，制定有效措施，如厂房建筑布局、防尘措施、压差、清场、清洁、专用设备、物料管理等来防止交叉污染。企业还应定期定期检查防止污染和交叉污染的措施并形成评估报告。

8. 如非专线生产，共线生产带来的风险是否被充分评估。如为共线生产，应以合理的方式对清洁效果和清洁后残留等进行考察并进行科学分析，对共线生产带来的风险进行充分评估，确保品种间不会产生交叉污染。

(四)质量控制与质量保证系统

除对实验室常规检查外，应重点关注产品年度质量回顾(包括OOS、偏差、变更)、分析方法的建立与验证、药物溶出度仪确认、稳定性考察情况、关键质量属性研究数据。

1. 检验仪器是否校验合格并在校验有效期内，是否有使用及维护记录，记录时间与检测品种及检测时间是否对应一致。

HPLC、GC、UV、溶出仪等检验仪器等均应校验，并根据不同类别制定校验计划，如可参考USP1058。要保存好相应的校验记录。

2. 是否按规定留样并进行稳定性考察，稳定性留样时间及数量、取样时间及数量是否符合要求，稳定性研究过程中各时间点的试验数据是否符合规定。该留样所用的直接接触药品的包装材料是否与申报的/核准的一致。

需要有相应的留样制度，并进行留样，检查时会查看留样室等是否符合要求。同时相关的留样报告、留样台账、销毁记录等同样也是检查重点。

3. 质量研究各项目(鉴别、检查、含量测定)以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配。

方法学验证应该根据15版药典或相关指导原则进行。对于微生物限度需注意菌种购买、传代、使用、销毁情况;培养基配制、使用情况;微生物限度、无菌检查、阳性对照情况等。

4. 药典对照品、其他来源的外购对照品或自制对照品的来源及原始证明性材料是否符合要求。如为工作对照品，是否有完整的标化记录。

对照品的采购、标定、验收、使用、保存各个环节的证明性材料都是检查重点。此外，开瓶日期、领用和使用台账、与检验记录的对应性需特别关注，标定过程也要符合国家有关的规定。

5. 参比制剂的来源及原始证明性材料是否符合要求，是否考察了与一致性评价紧密相关的关键质量属性，如性状、晶型(原料)、水分、溶出度、含量、有关物质等。参比制剂的来源及原始证明性材料是检查重点，关键质量属性是否全面，研究相关记录是否一致需特别关注。

6.偏差调查及处理是否合理及其有效性。

偏差来源与多种情况，无论在研发阶段还是QC阶段企业应制定偏差调查及处理制度，在工艺验证、批检验、稳定性检验等中出现的偏差是检查重点。

7. 质量内控标准制定是否合理，不低于现行的技术指导原则与药典的要求。原辅料的内控标准建立应参考国内国外药典及厂家标准进行，进行充分的研究与验证。

8. 关注稳定性考察的加速试验和长期试验情况，应检查与产品质量相关性的分析数据(如溶出度、含量、单杂、总杂等项目的趋势报告)。加速、长期试验条件，样品数量，稳定性试验箱，取样计划、稳定性考察报告等是检查重点。此外，还应注意中间产品的贮藏期限问题。

(五)数据可靠性

关注申报资料中数据的真实性与可靠性，申报数据与原始数据的一致性，确保准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久。

关注为保证数据真实、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止数据的修改、删除、覆盖等。

1. 计算机系统的用户分级管理与权限设置是否合理。

2. 计算机化分析仪器是否开启审计追踪功能。

3. 原始电子数据是否与申报的纸质数据一致。

4. 质量研究及稳定性试验原始试验图谱是否真实可信;是否有篡改图谱信息、一图多用的现象;是否存在修改进样时间，删除不合格数据等问题;IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息(如带有保存路径的图谱原始数据挖掘名和数据采集时间)，各图谱的电子版是否保存完好，是否有备份及备份记录。

5. 是否制定了相关规定对数据的产生、采集、记录、处理、审核、报告、存储、存档、销毁等过程进行管理。

国家食品药品监督管理总局于2015年5月26日发布了《药品生产质量管理规范(2010年修订)》计算机化系统和确认与验证两个附录，自2015年12月1日起实施。对于这两个新附录的实施，企业应积极学习并进行相关培训，根据法规要求制定相应的管理规程，采取贯彻措施，如对计算机设置访问权限、设置登录账号和密码管理、对实验数据进行备份等。常见问题包括：没有计算机专业人员进行管理、缺少相关制度文件、有些仪器设备不具有审计追踪功能、对数据备份及备份方式不够重视、计算机化系统的验证未进行等。“网络版”不是万能的，相关的配套制度同等重要。

(一)生产过程及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录、数据进行审查，未发现真实性问题、且同时满足以下要求的，核查结论判定为“通过”：

1. 申请人能证明申报资料、接受检查资料的真实性;

2. 经现场检查核实，药品的处方、生产工艺、批量、原辅料来源以及质量标准与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品及申报资料一致的。

真实性、一致性没有问题的通过的可能性很大，GMP符合性与企业的生产质量体系有关，除非具有重大缺陷，否则估计通过的可能性还是很大的。“态度决定一切”，“一致性评价”并不是“一次性评价”，对企业来讲这虽然是在补历史的课，但是这也是加速发展的必然过程，相信凡是付出的必将有所回报!

(二)现场检查发现以下问题之一的，核查结论判定为“不通过”：

1.发现真实性问题;

2.药品的处方、生产工艺、批量、原辅料来源以及质量标准与生物等效性研究、临床研究、体外评价产品及申报资料存在不一致;

3.生产过程严重不符合《药品生产质量管理规范》;

4.申请人不配合检查，导致无法继续进行现场检查。