今天广州临床试验机构-桐晖药业小编给大家分享下生物等效性试验发展简史，带您了解BE的前世今生。

　　概念

　　生物等效性（bioequivalence ，BE）是指一种药物的不同制剂在同样试验条件下，给予相同剂量，反应其吸收程度及吸收速度的主要药物动力学参数无统计学差异。

　　通常意义的生物等效性研究是指采用生物利用度的研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。

　　在药代动力学方法确实不可行时，也可以考虑药效学指标、临床疗效指标及体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。

　　意义

　　生物等效性是评价制剂质量的重要参数，它强调以预先确定的等效标准和限度进行比较，是保证含同一药物的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断所研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。

　　FDA 规定若仿制药品与注册药品间具有生物等效性，申报过程可按简化新药申报程序( abbreviated new drug application， ANDA)进行，而不需要按新药申报程序( new drug application， NDA)进行，避免了耗时、昂贵的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，极大的节约了研发成本，从而为广大患者提供疗效相当的低价药品。

　　对于仿制药和原研药，生物等效性研究在药品上市前及上市后都发挥着重要作用，对于仿制药，生物等效性用于确认仿制药与参照药之间的临床等效性；对于原研药，当药品配方或工艺变更时，生物等效性可作为桥接研究，为药品的安全性和有效性提供支持，确保了药品全生命周期内的药品质量和疗效。

　　BE发展简史

　　生物等效性用于仿制药的申报最早开始于美国。历经了以下几个时期：

　　20世纪60年代

　　1962年颁布的《卡法尔-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendment）规定上市药物在证明其安全性的同时必须证实其有效性，这部在整个GCP发展史中具有里程碑式的法案，以法律的形式规定了药品的研发、审批、生产和上市的程序，是保障药品质量和用药安全有效的可靠措施。然而，任何事物均有两面性，该法案也产生了一些负面的影响：导致新药上市的数量和速度明显降低；法案同时规定仿制药即使是仿制其他已经被证明是安全有效的创新药也必须进行药物临床安全性和有效性研究，药品在上市前需要投入大量资金和时间做临床试验，由于仿制药的成本高，且没有价格优势，企业对药品仿制缺乏积极性；原研药因没有仿制药竞争而长期占据市场，企业缺乏创新的紧迫感；此种情况造成此后20年间的150多个创新药几乎没有仿制药竞争，而且由于原研药物及少数的仿制药物过高价格，造成了医药费用的过高支出，如何鼓励创新、加快仿制、降低药品成本已经成为亟待解决的问题，此为生物等效性产生的社会背景。

　　20世纪70年代 萌芽时期

　　20世纪70年代早期，研究人员观察到不同患者服用地高辛后药效差异巨大。继而发现不用药物即便相同的活性成分、给药途径和给药剂量，由于药物粒径、含量、崩解、溶出度及辅料不同，均可导致血药浓度的巨大差异，即便含量及崩解标准相同，血药浓度也缺乏一致性。

　　1974年FDA技术评价办公室（the Office of Technology Assessment，OTA）组建了一个由10名资深临床医生和科学家组成的药物生物等效性小组。专门研究药物化学和治疗等效性之间的关系，为后续生物等效性法规的制定提供了重要指导建议。

　　1977年2月7日正式生效的生物等效性法规，阐释了建议生物等效性要求的规程，明确了药学等效、药物替代物、生物等效等术语的定义，提出了体外溶出及体内生物等效性的概念，并要求市售仿制药品进行一项血药浓度的体内测试来确认其与参照药品能达到相同的治疗效果。

　　20世纪80年代 体系形成时期

　　1984年FDA通过了《药品价格竞争与专利期补偿法案》（又称《Hatch-Waxman》法案），最系统化的提出了生物等效性研究，认为生物等效性研究是药物安全性和有效性的一个有效替代物，提出简化新药申请（Abbreviated New Drug Application， ANDA）允许仿制药的申报无需提交全面的临床研究资料，只需证明仿制药与原研药具有生物等效性即可，鼓励企业生产和原研药等同质量的仿制药，让仿制过程成为一个更透明化、更规范化的程序，从而降低仿制成本，提高仿制质量，初步建立了现代仿制药体系。

　　20世纪90年代以后 发展完善时期

　　1984年以后生物等效性体系初步确立，但是理论、指导原则和监管体系尚不完善，造成1989年由于BE研究数据造假、监管机构人员腐败等问题，美国爆发了大规模仿制药丑闻，一时间公众对仿制药的安全性、有效性及其管理问题却产生了疑虑，仿制药的销售持续低落。

　　1990年FDA专门成立了仿制药部(OGD)，下设2个生物等效性室（目前的生物等效性办公室下设3个生物等效性处和1个临床评估处）。

　　1992年5月13日颁布《仿制药实施法》防止申报材料作弊，加强监管人员行业自律。

　　1992年7月FDA制定了《药物体内生物等效性试验指导原则》规定了生物等效性的设计方法及评价标准，由此，生物等效性研究有章可循。该指导原则被收录于1995年的美国药典。

　　随着科学的发展及认知的不断提升，生物等效性研究的系列指南相继诞生，内容涉及研究方法、审评标准、统计方法、检测方法、数据管理、药品保存等诸多方面，并提出了基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免原则，高变异药物及窄治疗窗药物生物等效性指导原则，局部作用药物的相关指导原则。除了以上一般性建议，FDA还于2010年建立具体品种药物生物等效性的指南数据库（截止至2018年7月共收录1200多种药物1400多份指南），就如何设计具体产品的生物等效性试验提供指导，可操作性更强。

　　写在后面的话

　　我国的生物等效性指导原则始于2000 年版中国药典收录的《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》，国家药品监督管理局药品审评中心也在2005 年制定了《化学制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。经过近20年的发展，我国的生物等效性试验水平有了较大的提高，并且日趋与国际接轨。

　　生物等效性试验的起源与发展是整个药物临床试验发展的一个重要组成部分，其重要意义不再赘述，它的从无到有，日臻完善得益于医学专家、药理学家、制剂学家、统计学家及政府监管部门的共同参与及努力。目前，生物等效性的领域仍然存在许多尚未解答的问题。例如，对于现行的多种局部作用药品，其生物等效性评价方法仍应用临床终点法来确定。如何应用更灵敏、更可靠的方法来评价药物的临床等效性还需要不断地研究。

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